我们公司今年接的一个项目是和医院合作帮一个患有罕见基因突变病的小女孩筛选基因治疗药物。这个女孩的家人有个foundation，raised到钱但是知名的基因治疗大厂出于市场和投入的角度不愿意做只针对一个病人的药，于是就找各种技术服务公司合作，我们承接的是中间药物筛选部分。目前已经筛到几个不错的candidates，年底就可以完成在我们这边的任务。小规模动物安全实验后明年医院会申请FDA的N-O-1的快速审批通道，最快的话明年下半年就可以用到这个女孩身上了。这个女孩也是在抢时间，越晚用药，发育就越受影响。还好在美国从源头fund raising到医院到各级CRO都是比较成熟的产业链，才能实现2年开发针对一个罕见病人的精准药物。大概全程耗资5-8 million USD。
组氨酸溶液与氯化铜粉末碰撞出一瓶宝蓝色液体，放在磁力搅拌仪上，在转子引流下形成一个蓝色漩涡。氢氧化钠用于调节酸碱度，当ph值为7.4时，组氨酸铜会以稳定的形态保存下来。
如果一切操作得当，并通过无菌检验后，这些宝石蓝般闪耀的溶液，通常在制备完成的第二天装进避光袋，放入低温运输箱，然后送到200公里外的县城。
每天晚上11点入睡前，铜离子最容易穿透血脑屏障的时候，2岁3个月大的徐灏洋被外婆抱在腿上，孩子妈妈从冰箱里取出小瓶装的组氨酸铜，拧开瓶盖倒入针管，酒精棉擦拭针头，碘伏擦皮肤。随着针头扎入皮肤，蓝色液体逐步推进体内，孩子因疼痛开始放声哭喊。
这样的情景，自2020年9月注射自制药以来，已经重复了300多次。
△组氨酸铜制备完成，徐伟将残留的液体倒入培养皿做无菌检验。 （陈鑫摄）
对于遗传性铜缺乏疾病Menkes综合症（以下简称Menkes）患儿来说，组氨酸铜虽然只能缓解症状，目前看来，却也是延长孩子生命的唯一希望。当然，一切都是在私下进行，在等死和一线希望之间，家长们选择铤而走险。
而在与这种全球都没有特效药的罕见病的斗争中，冒险才刚刚开始。
确诊
2岁多的小灏洋躺在外婆怀里，小脑袋不自觉地往后倒，瘦小的胳膊和腿耷拉着，浑身肌肉都有不同程度的萎缩，只剩一层皮裹着，皮肤表面摸起来有明显的粗糙颗粒感，涂再多润肤露也无用。
同样的，因为无力吞咽，家人只能用小勺一点点喂进米糊，每顿打碎不同的菜肉来补充营养。大部分时间里，孩子只能躺着，不停地流口水，这种小儿垂涎症是脑瘫、痴呆等神经病变的生理体现。因为并发症导致的排尿不畅，孩子至今穿着纸尿裤，需要母亲不停地揉肚子才能断断续续地流出几滴小便。
2019年6月6日，徐伟的第二个孩子，一个48公分、5.2斤的男孩出生，除了头发卷脆、皮肤稍显白皙，他看上去和普通婴儿无异。在外人看来，这本该是一个儿女双全、幸福圆满的家庭，却在儿子确诊罕见病后急转直下。
6个月大时，小灏洋的生长轨迹明显落后于同龄标准。他不会趴着和翻身，头也抬不稳，大部分时间躺在床上，是个安静的乖宝宝。
在云南省第一人民医院，小灏洋先是被认定为生长发育迟缓，直到3个月后才迟迟出具的基因检测报告宣告了结论：ATP7A基因缺陷，Menkes综合症。这是云南的第一例Menkes综合症，就连首诊医生拿到报告时，先查了半天资料，然后告诉徐伟——“没法治”。
Menkes综合症是一种极其罕见的遗传性疾病，大多见于男童，1962年由Menkes首先报道而得名。由于患者X染色体上的ATP7A基因发生变异，导致身体无法吸收铜离子，严重影响正常发育，而女性因为有两条X染色体通常并不会发病。
网络上关于这种疾病的资料非常模糊，病因未明、生长迟缓、平均19个月死亡……在中国知网上搜索“Menkes”，跳出的只是北京及少数几个省会城市医院针对1例、3例患儿开展的疾病特征研究。
《中国罕见病定义研究报告2021》 将罕见病定义为“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”。
如同所有的罕见病孩子的家长一样，徐伟一家不相信这种低概率的厄运会降临在自己身上，他们辗转寻找更好的医院、更好的医生，试图推翻前面的诊断。然而在北京解放军总医院的儿科专家那里，结论再次得到证实。
长期关注罕见病的北京大学医学遗传学系副主任黄昱告诉八点健闻，Menkes综合症几乎是他接触过的罕见病中人数最少的，一度认为全国只有个位数。实际上徐伟所在的病友群里，算上已经“走了”的孩子家长，也不过四五十人。
黄昱曾在7、8年前见过一例患者。男孩约莫五六岁，非常瘦，头发有明显的脆卷特征，摊在父亲的怀里，连基本的眼珠转动反应都几乎消失殆尽，看上去与植物人无异。
更多的孩子，生命停留在3岁之前。疾病不仅会影响他们的正常发育，还会引起退行性神经病变，原本出生时还会抬头会笑，不久连这些基本功能都慢慢消失。在不断的感染接连侵蚀下，大部分孩子都曾多次进出ICU，直到体内某个器官率先衰竭，生命终止。
你可以将它理解为婴儿版的阿尔兹海默症，现代医学还无法根本性解决这一难题，目前的治疗药物和手段，最多只能减缓脑部的退变，连维持都很困难，更遑论逆转。
国际上，补充组氨酸铜常被用作对Menkes的对症治疗。在境外，这种简单的化合物通常以院内制剂的形式存在。国内也有医生曾试图推动组氨酸铜作为院内制剂，但囿于院内试剂整体收紧、行政审批手续繁琐、儿童注射液要求更加严格，最终不了了之。于是，国内家长的常见选择是，去台湾和美国的医院拿药。
在北京，医生曾尝试用鸡尾酒疗法补充微量元素为小灏洋治疗，但半个月后，没有任何起效的迹象。
不用陪护孩子的夜晚，这位父亲在医院门口的旅馆里辗转反侧，用翻译软件看国外论文，专业名词一个嵌套一个，他就一个个去查意味着什么，一个夜晚过去，手里的文献，往往只艰难地进展了两三段。
△ 徐伟记下的制备组氨酸铜的过程和用量的笔记。 （陈鑫摄）
如果不是新冠疫情断了境外就医拿药的渠道，徐伟也许不会逼自己走上危险重重的自制药之路。一开始，他还能找病友拿过期的组氨酸铜，然而，很快，过期药也没了。另一方面，与媒体报道中常见的高价抗癌药不同，因为患病人数太少，罕见病药物的市场有限，做了不赚钱，鲜有药企愿意研发生产。
在那间小旅馆，研究了能够找到的所有关于Menkes和组氨酸铜的资料后，徐伟认定，这件事只能靠自己，“如果仅仅指望医生医院或者靠国家来关注重视到这个疾病，对于我孩子来说基本没有希望，第一，患病人数太少，没有药企愿意做；第二，时间周期太长，很多罕见病孩子根本没时间等。”
实验
2020年6月，孩子还在北京住院，徐伟就动身前往上海寻找愿意生产组氨酸铜的合作方。他不敢以患者的身份去联系药厂，便和朋友分别扮演罕见病药物研发公司和医药投资人，试图找外包公司寻求合作，为此，他还在自己原本的科技公司营业范围里增加了一条罕见病药物研发。然而，冲到了对方公司楼底下，他们却被前台认为不靠谱而拒之门外。
的确，彼时的徐伟，还在艰难地消化医药生化名词，面对对方企业一堆首席和博士提问时，只能用一些简单的语气词表示回应，不像后来，成为一个久病成医的患儿家属后，和对方面对面坐下来交流技术方案时，不会有人发现他并非技术出身。
最后，他们终于找到了一家肯接这个单子的制药公司，对方罗列了一大串正规的药物IND申报流程，光是前期最基本的化合物稳定性实验，就需要80多万元。
比钱更重要的是时间。即便孤儿药能够上市，也是几年后的事了，但是孩子等不起。
3岁之前是婴儿脑部发育的黄金期，也是大多数Menkes患儿的生存期。错失了最佳的发育期，就像是前期没打好根基的烂尾楼。
所以，徐伟一直在赶进度，他不仅要让孩子活下来，还希望孩子能够感知世界。化合物治标不治本，更多是为了延长孩子的寿命，等待有基因疗法问世来彻底治愈疾病。
幸运的是，在拜访的制药公司同一园区，他们发现一座大楼里有共享实验室，场地人工各项费用租一天1.4万元，只需要两天便可以合成组氨酸铜，而组氨酸铜有56天保质期。
在共享实验室里第一次合成了组氨酸铜之后，徐伟开始研究各种型号的设备，算下来，如果全部买国产，机器设备不到2万元就能搞定，跟跑上海租用一次实验室的各项费用加起来差不多。很快，各种设备仪器到位，他在家里搭建起了简易实验室。
△ 徐伟的简易实验室，由杂物间改建。（陈鑫摄）
最开始，没人相信他能做成，也没人相信这个从未摸过生化试剂的家长能冲破制药的高门槛。妻子的直观感受是，如果那么简单，怎么会没有公司愿意做？
一年多前，徐伟第一次在病友群提出自制药的想法时，被同病相怜的家长毫不留情地驳斥，“这是有法律风险的。”一向严厉的父亲讲话更伤人，“你以为自己是科学家吗？”“我赌你做不出来。”
那是孩子刚刚确诊，求药无门之际，身边的亲戚全都劝他放弃，舒舒服服地照顾孩子，让他安安静静地走，就好了。还有亲戚劝，趁他们还年轻，再生一个。
然而，徐伟还是决定，为孩子做药，为了孩子能有一线生机，拼一下。
几个月后，“药”做出来了，需要测试安全性。徐伟买来三只刚出生的小兔子注射，他想当然地将小兔子对比小孩子。第二天，小兔子死了。后来买了体重更大的食用肉兔，不同剂量注射了几天后，兔子依然活蹦乱跳。
简易版动物实验做完后，进入人体验证环节，便由徐伟亲身试药，妻子回忆当时，内心是惶恐的，对于完全没有医药背景的丈夫做出来的药，心里难免存疑。
大人身上没问题，给孩子注射更是格外小心的。标准剂量是0.5ml，而他们一开始只敢减半用量注射0.2ml，两周后，小灏洋的血清和铜蓝蛋白指标没有变化。徐伟有些失落，干脆硬着头皮给孩子直接上了0.5ml，两周后再去测相关指标，终于恢复正常，检测肝肾功能也无异常。
至此，横在徐伟和孩子面前的第一座大山——组氨酸铜，算是成功翻越。
指标
组氨酸铜做出来了，徐伟却清楚地知道，这只是对症治疗的第一步。难点在于，组氨酸铜携带的铜离子很难穿透血脑屏障，无法输送给大脑区域，也是因此，组氨酸铜很难让孩子的脑部发育正常。
徐伟开始更深入地研究疾病机制。ATP7A基因片段对应1500个氨基酸蛋白、4500个碱基，儿子的基因突变在1141位多了一个a碱基，氨基酸翻译过程中，翻译到1/3处就断了，几乎无法生成具有活性的ATP7A蛋白。
就像是一个周而复始的恶性循环。徐伟认识到，“哪怕用组氨酸铜，组氨酸也没办法把铜携带到细胞内，就算进入到细胞内，也没办法把二价铜离子转换成可被利用的一价铜离子，即便转换完成，也没办法把铜离子泵送给多种铜依赖性酶，以实现酶的金属化过程……整个机制非常复杂。”
幸而，国外对于Menkes疾病的探索已经积累了研究成果，尝试各种铜络合物治疗的动物试验，其中，抗癌药伊利司莫在Menkes小鼠身上的试验结果已经于2020年5月发表在《科学》杂志。小鼠实验结果表明，与组氨酸铜对照，伊利司莫铜的使用，有效阻止了小鼠有害的神经退行性变化，从而提高了实验鼠的存活率。
而病床上的小灏洋，使用组氨酸铜后，虽然血清和铜蓝蛋白等指标有所好转，但脑电波异常却依然存在，脑电图报告里的慢波和棘波，提示着孩子在不远的将来随时可能发生癫痫等症状。
确诊之初，徐伟就知道组氨酸铜有广泛用于人体的经验，还有更前沿的课题组在用抗癌药伊利司莫与铜的络合物治疗Menkes小鼠。当组氨酸铜的问题解决之后，顺位来临的便是伊利司莫铜，这一次，难度更大、成本更高。
孩子的病情不等人，他没有时间权衡利弊，只能直接付诸行动，“至少又有一种方法可以去尝试，最绝望的是一点办法都没有”。
使用自制药的同时，他们也如同许多身处绝境中的绝症病人一样，一边相信循证医学，一边盲目地尝试着各种可能的偏方。听说内蒙古包头有专治小儿脑瘫、红斑狼疮的民间游医，声称有独门的中药偏方，就去问问；一位福建泉州家长提到当地针对小儿脑瘫的按摩十分有效，立刻带儿子过去住了1个半月……然而，所有这些尝试的最终都收效甚微。
因为吞咽功能不好，两岁的孩子至今只能吃米糊，且极容易被噎到。今年4月在泉州时，小灏洋身体一下子反弓起来，整张小脸瞬间变青，硬邦邦的，眼睛也开始翻白。徐伟上来就按压他的胸，又对着他嘴吹气，还是没反应。那时候他脑海中已经闪过最坏的场景，那天晚些时候如何在殡仪馆送走孩子。
徐伟自嘲，生死攸关的瞬间都只能算得上孩子得病的小插曲，他说，希望用体外补铜的方式让孩子等到这种疾病真正能被治愈的那一天，从根上治愈，从基因水平上治愈。
徐伟和病友中已经有医学背景的家长一起完成了伊利司莫铜的制备。从国外购进助溶剂，原料药公司购买伊利司莫铜化合物，根据论文里的方法制成一瓶瓶透着光亮的橙棕色液体。
△ 冰箱里存放着组氨酸铜（蓝色）和伊利司莫铜（棕色）。（受访者供图）
他先是按照组氨酸铜皮下注射的方式给药，很疼，鼓了一个包，好几天都消不下去，只能改成静脉注射的方式。这不仅意味着他需要去学习静脉穿刺，更为重要的是，静脉注射剂的用药要求更为严苛。
对于这个父亲的尝试，北京协和医院原药剂科主任张继春直接对八点健闻表示了对于药品安全性的担心，“作为静脉注射剂生产都是非常严格的，加的助溶剂是否是药用规格，加的量都有严格规定，自己制作药品谁也不会表态可以用。”
徐伟也知道其中风险，然而，孩子等不起。
一切都在风险中摸索着前进。伊利司莫铜5ml的注射量是根据论文和药理特点计算出来的。考虑到使用剂量不小、静脉给药的充分性，他在使用伊利司莫铜时停了组氨酸铜，结果孩子的铜蓝蛋白指标哗哗哗直往下降。进一步查了机制之后，他发现伊利司莫反复穿越细胞运输铜的机制，需要同时补充组氨酸铜。
这算是一次试错的小插曲。伊利司莫铜用了3个月后再去复查，孩子脑电图恢复正常了。
不过，徐伟和妻子也都不得不承认，所谓的进步，只能体现在检查指标的正常上，但已经错失的黄金发展期，疾病的演变，却是不争的事实。
时间在他身上仿佛是静止的。除了身高和体重少许增长，2岁多的小灏洋所有行为都和6个月刚发病时无异，只会小幅度地动动四肢，发出几声哼哼或笑声，努力换取的维持现状在与同龄人对比时更显苍白。
进退
基因治疗，是徐伟此行前往杭州参加罕见病大会的主题。对疾病机制研究得越深，他愈发意识到，对于单基因遗传病，没有一种化合物敢于挑战人类几千年来优胜劣汰的基因，终极治疗方案一定是基因疗法。
在那场大会里，徐伟参加了罕见病药物研发、罕见病基因治疗两个分论坛。在下午和专家交谈的茶歇环节，他了解到可以用于定点删除儿子重复突变碱基的工具和技术路线，如果这些想法能成真，那便是可以赋予儿子新生的基因疗法。
外人与徐伟交谈时，常常感叹于这位父亲的“疯狂”，同学间吃饭也直呼这件事是奇迹。而徐伟自己却觉得，做到这些不是因为自己聪明，这只是一个父亲被逼无奈，困而学之，竭力救治自己孩子的故事。
做实验时，这位只有高中学历的父亲像是一个沉浸在生化世界里的素人科学家，经常鼓捣着生物化学试剂直至深夜。不在实验室，他就成天泡在书房的电脑前，用谷歌翻译器查看关于Menkes的最新研究进展。一个以“徐灏洋”命名的文件夹里，分门别类地记录着关于这种疾病的一切，这也许是Menkes中文资料保存最全面的地方。
在研究自制药的同时，徐伟重拾课本，去年，他报名了成人高考，而将来的目标是“参加研究生考试，去真正的实验室，了解涉及儿子疾病的方方面面，尤其是分子生物学”。这位父亲希望，系统性学习能为将来针对儿子疾病的基因治疗打下基础。
△ 徐伟买来的生化医学专业大学教材，希望通过系统学习为治疗孩子疾病打下基础。（陈鑫摄）
这份罕见的人生尝试看上去像一份有些不真实的履历。但实际上，国外很多孤儿药最开始的研发都是从患者来推动的，罕见病患者或家长间会互相联系，组成NGO，然后筹集资金，联系药厂去研发新药。
而在病友群里，愿意投资和支持徐伟去到处找药甚至找药厂研发新药的人，少之又少。大部分父母，只求把孩子照顾好，安安心心陪他们走完注定会提早结束的人生旅程。
病友群里的家长们不时会分享自家孩子的照片，交流日常起居的生活细节。孩子妈妈有时候觉得，所有孩子看起来几乎长得都是一样的，皮肤很白，双眼无神，嘴巴微张，颚骨很高，有一点像腺样体面容，躺在床上几乎不动。
见多了生死的医生或许知道，这样的孩子，即使救过来也是智力缺陷，生活无法自理……况且，组氨酸铜只能缓解，并不能治愈，希望的背后还是绝望。
外界看来，这是一起不折不扣的悲剧，但徐伟强迫自己不这样去想，而是寻找每件事的意义，至少，要让孩子的生命有意义。
9岁那年，徐伟在广西出过一场车祸，童年时劫后余生的痛苦经历，让他更注重活在当下。他说：如果人生走到尽头，不想留下遗憾，自己没有竭尽全力救儿子。
放弃的念头，每天都会出现，抱着儿子睡觉的时候，夫妻意见不合闹离婚的时候，父母对孩子不管不顾的时候，实验遇到困难的时候，专家提示这些行为很危险甚至是不可能的时候……
然而，所有这一切的坚持，在看到弟弟被姐姐逗得“咯咯咯”笑个不停、小胳膊小腿兴奋乱动的时候，在抱着儿子坐在电脑前查论文的时候，在女儿用稚嫩的语气说出“一定可以治好洋弟”的时候，一切尝试都是值得的。
小灏洋2岁时，徐伟带他到北京的医院复查，很发愁地问医生，“我的儿子只会笑，也没体验到太大的改善。”
不料被医生反问，”你还要怎么样？在我一年前看来，你孩子今天根本不可能像现在这样，还会笑还会动。”
在医生看来，小灏洋已经算是Menkes疾病的奇迹。徐伟说，尽管孩子的基因突变点位造成的功能缺陷属于最严重的经典型Menkes，但从住院频次、感染或者癫痫发作的情况来看，他比大多数孩子要好一些。
相熟的医生一路看着徐伟对疾病的认知理解越来越深刻，合成了组氨酸铜和伊利司莫铜，得知他只有高中毕业时，直呼“佩服”。听闻这位父亲的自制药经历后，张继春也感慨：“他能做到这一步，可以说是奇迹了”。与此同时，她同样反复强调，这种方法，可以理解，却不合规。
作为个人，张继春同情罕见病家庭的遭遇，而且也没有治疗方法，只能任由病人“死马当活马医”。但从专业角度，她认为，不管是从药物监管还是临床使用层面，都不会鼓励这种行为。
Menke首次被提出是在1962年，我们不知道这种疾病何时会被攻克。随着医学技术的进步，全球信息网络的发达，这一天也许很快就来。
也许有一天，一个头发卷脆、体内缺铜的孩子出生后，能够和普通婴儿一样牙牙学语、满地乱爬，长大后肆意在操场上奔跑，公平地参加考试和竞选工作岗位，体验人生的喜悦与苦难。毕竟，活着是每个人与生俱来的权利。
因为患者太少，做出来以后营利的可能不大，所以制药公司不出手，不是说没有专业人士可以做合成，筛选与测试。
罕见病没有足够的商业盈利空间 制药公司不愿意花钱做药物研发
哈里森福特演的电影Extraordinary Measures跟这个很像，一个爸爸为了救自己罕见病的孩子，找到怪癖的老教授福特一起建药厂，结果把孩子治好了
不过基因病，如果没有从基因上改变的方法，基本所有的药都是治标不治本的。而很多基因病都是罕见病，基本上没人会投入研发。
不知道CRISPR什么时候能够指哪打哪随便用。
尽过最大的努力，就没有遗憾。
如果钱有限，你愿意捐给罕见病，还是常见病的研究？
有时候是这样，书面的文字缺乏感情和语气，所以需要表情符。
从另一个角度讲，对于缺乏希望的事情，努力越大，遗憾也越大。
医生有时候真的非常不说人话…知道有个人的爸爸癌症 医生说只剩下六个月 六个月后去复查 医生说：你超额完成任务了
很多富人喜欢捐款给医学院都是有道理的 看看Carter 总统 得了癌 现在又是生龙活虎了
可是免费医疗的根本不可能跟卡特一个待遇 就跟新冠病人一样 死就死吧 我没看到啥普通人大病在美国治好的 感觉都瞎切一顿 挂了
癌跟癌不一样，md Anderson前前总裁还不是得癌死了
有钱真好
美国人还是有钱。我以前的实验室也是做罕见病研究的。实验室funding，有一部分来自这个病的一个foundation，committee都是患者家属，这个foundation运营、捐款都是来自患者家属。看他们都是很职业很干练的那种，定时举办学术会议，听科研人员汇报进展。
在美国，为罕见病研究捐款的患者家属挺多的，美国人钱也多
老子救活了儿子， 揭发出美国医疗界故意杀人，，
都把老子恨死了。。
从小承受病痛的人说句不该说的话，如果我得了这种病，我希望父母放弃。
我感觉这是医生用轻松一点的语言来反向肯定吧