3,"gain of function"到底做了些什么,和什么人有关系? 前面说过现有的证据并不支持这个病毒是人工改造出来的,因为从已发表的结果来看,如果有人想改造冠状病毒的话,根据人类目前对冠状病毒的了解,不会是这么个改法。但是不是“人工病毒”就一定是纯自然起源吗?其实未必,因为病毒是可以在实验室人工加压的条件下往人们希望的方向进化的,也就是所谓的gain of function。 华人上有个高楼已经整理了大量关于gain of function的知识,推荐有兴趣的认真读一下: https://forums.huaren.us/showtopic.html?topicid=2683977&fid=398&page=1 简单说就是gain of function主要有两种做法:重组和传代。重组就是在实验室人工把两个病毒剪接起来,而传代则是通过施加压力(让病毒在不利的条件下生长),让病毒往某个方向进化,最终高效感染本来不能够感染的细胞。比如说Baric的实验室经过15次传代,成功的让SARS病毒感染了老鼠。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222058/ 传代出来的病毒理论上讲也是病毒自己进化出来的,所以上面不会有任何人工修改的痕迹,人们只是给病毒提供了一个进化的环境。一个很有意思的事情是很多研究人员,比如Kristian Andersen只是一再强调这个病毒不是人工制造的,至于会不会是在实验室条件下进化出来的,他从来都没有提过。(事实上这个Kristian Andersen在这方面确实有一些conflict of interest) 关于这方面的信息最全面的总结是下面这篇文章:https://nicholaswade.medium.com/origin-of-covid-following-the-clues-6f03564c038 里面的料非常多,我简单总结几点。 a, 多次撰文批驳新冠病毒人造说并且参加WHO调查组的Peter Daszak有非常严重的conflict of interest,因为他是Ecohealth Alliance (EHA)的主席,申请NIH经费并且用这些经费资助武汉病毒研究所的就是这个组织。换句话说石正丽他们到底干了什么,Fauci未必知道,但是这个Peter Daszak很可能是知情的。 b, 为什么我说Peter Daszak很可能知情?因为在新冠已经开始流行但还没有成为新闻焦点的2019年12月9日,Peter Daszak有一个interview,现在Youtube上面还有
https://www.youtube.com/watch?v=IdYDL_RK--w
在这个interview中,Peter说了如下的这些话: “And we have now found, you know, after 6 or 7 years of doing this, over 100 new sars-related coronaviruses, very close to SARS,” “Some of them get into human cells in the lab, some of them can cause SARS disease in humanized mice models and are untreatable with therapeutic monoclonals and you can’t vaccinate against them with a vaccine. So, these are a clear and present danger….” “Well I think…coronaviruses — you can manipulate them in the lab pretty easily. Spike protein drives a lot of what happen with coronavirus, in zoonotic risk. So you can get the sequence, you can build the protein, and we work a lot with Ralph Baric at UNC to do this. Insert into the backbone of another virus and do some work in the lab. So you can get more predictive when you find a sequence. You’ve got this diversity. Now the logical progression for vaccines is, if you are going to develop a vaccine for SARS, people are going to use pandemic SARS, but let’s insert some of these other things and get a better vaccine.” 也就是说EHA其实知道石正丽他们手中有上百种SARS-like病毒,验证过这些病毒的感染能力和对疫苗/药物的反应,并且对一些病毒做了人工修改。 c, 美国国务院的调查组曾经在2018年批评过武汉病毒所的BSL4实验室:“The new lab has a serious shortage of appropriately trained technicians and investigators needed to safely operate this high-containment laboratory,” d, 大量和蝙蝠冠状病毒有关的实验,包括危险的gain of function实验,都是在BSL2等级的实验室做的,这个等级的实验室防护相当不严格,文章的原话是BSL2实验室相当于“the biosafety level of a standard US dentist’s office”。而从墨江矿工(接下来会讲到)的例子我们知道,蝙蝠冠状病毒是可以在一定条件下直接感染人的。 e,在另外一个华人高楼里面已经提到过,EHA grant资助石正丽组做的事情包括“use S protein sequence data, , in vitro and in vivo infection experiments and analysis of receptor binding to test the hypothesis that % divergence thresholds in S protein sequences predict spillover potential.”,换句话说就是通过各种实验来确认各种蝙蝠冠状病毒通过突变/重组而感染人类的潜力。
最后是关于gain of function研究本身的,我认为这种研究应该严格监管但不能一棍子打死,因为有一些gain of function的研究其实是有意义的,比如说Jesse Bloom组通过在实验室给新冠病毒加压让病毒突变,预测出了大量对疫苗/自然感染形成的免疫有逃逸能力的突变,这其实也是一种gain of function。这个研究是非常有用的,通过这个研究我们知道有一些突变比如E484K有着很强的逃逸能力,这样研究人员看到新变种之后就能大概猜出变种对疫苗的影响。再比如gain of function研究的领军人物Ralph Baric经过对冠状病毒的大量研究,最近搞出来能够针对所有beta冠状病毒的pan coronavirus vaccine https://www.sciencemag.org/news/2021/04/vaccines-can-protect-against-many-coronaviruses-could-prevent-another-pandemic 而有些gain of function研究,比如我前面提到的中国农业大学的文章,给鸡冠状病毒替换了几个氨基酸形成了一个furin酶切位点,让病毒的感染能力和致死性大增,确实是又危险又看不出有什么现实意义。 4,为什么这么多专家认为lab leak的可能性不能排除? 5月14日,18位新冠病毒研究领域的重磅人物在Science上面联名撰文,认为新冠的自然起源和实验室事故两种可能需要得到同样认真的对待。这些人里面有Jesse Bloom, Ravi Gupta, Pamela Bjorkman, Akiko Iwasaki这些新冠病毒研究第一线的大人物,更有大名鼎鼎的石正丽合作者,专业研究冠状病毒35年,发明了很多gain of function研究方法的Ralph Baric,一年多以来大量关于新冠病理、诊断、免疫、进化的工作都是他们的实验室搞出来的,说实话在这个世界上很难找到比这帮人更了解新冠病毒的人了。文章在这里: https://science.sciencemag.org/content/372/6543/694.1 为什么这么多人都认为lab leak的可能性不应该排除呢?个人总结主要有以下几点原因 1,2012年6名云南墨江矿工在清理废弃矿井的时候感染了蝙蝠冠状病毒,出现了和新冠接近的症状,包括干咳、高烧、呼吸困难、肺炎和血栓,其中3人死亡。 2,石正丽组手中有墨江矿工冠状病毒的部分测序和大量其他SARS-like冠状病毒的测序,这些和新冠关系很近的测序有很多从来没有公开过。他们还用WIV-1毒株为骨架把很多很多只有部分测序的SARS-like冠状病毒给重建出来,并且验证了这些病毒对人ACE2受体的感染性。 (前两条的证据在石正丽手下学生的毕业论文里可以找到 https://twitter.com/TheSeeker268/status/1392575597772107776 ) 3,一个名叫RaTG13的冠状病毒很可能和这次的墨江矿工感染事件有关系,这个病毒和新冠病毒的相似度高达96%。注意我们不能用高等动物的基因相似性来类比病毒,事实上新冠现在的很多变种和武汉毒株比起来,spike protein上面突变掉的氨基酸已经超过1%了。 4,按照Peter Daszak在新冠疫情爆发之前的采访,WIV手中有上百个SARS-like病毒,并且他们已经对这些病毒做了大量的研究,这些研究包括gain of function 5,NIH通过Peter Daszak的EHA拨款给石正丽,研究的内容包括通过gain of function实验预测蝙蝠冠状病毒感染人类的潜力 6,新冠不能够有效感染蝙蝠,但是新冠从蝙蝠到人的中间宿主从未找到,说明中间宿主未必在自然界,可能是实验室动物甚至是试管里的动物细胞 7,迄今为止所有新冠毒株的测序结果都是武汉毒株的直系后代 8,新冠病毒一传出来就对人类细胞高度适应,但是并未达到最优状态,提示疫情开始之前在人类细胞里面传代过一段不长不短的时间 所以在出现更多证据之前,lab leak假说是很难排除的,至少应该和自然起源假说得到同样严肃的对待。(全文完)
2019年12月20日,稳健医疗决策层决定取消在湖北召开年终高管会议,改为阳逻会场和深圳会场视频会议。 2019年12月底湖北武汉发生疫情,武汉市卫健委12月30日发布《关于做好不明原因肺炎救治工作的紧急通知》。2020年1月3日起,中国向世卫组织及美国等相关国家及时通报中国疫情防控和研究进展。1月4日,中国疾病预防控制中心与美国疾病预防控制中心进行电话连线,通报新冠肺炎疫情,并沟通如何共同开展研究和防控。1月9日,中国成功分离新型冠状病毒,当日将研究结果向世卫组织通报,并向相关国家分享。1月12日,将病毒的基因序列向世界卫生组织分享,同时把整个基因序列上传到全球流感数据库 In the wee hours of January 5, Zhang obtains a full genetic sequence confirming the virus’s similarity to SARS and its likely transmission between humans. Virologist Eddie Holmes, who has been working with Zhang on a long-term project, says Zhang is eager to release the sequence as soon as possible. But there’s a problem. “There was an official memorandum that had gone through saying that we were not allowed to do this,” Holmes notes. “So he was put in quite a difficult position.” China’s National Health Commission had sent secret orders to the labs barring them from publishing their results without authorization. 中文📰和英文📰有一些日期不吻合,英文📰说1月5号有基因序列但不让公开,中文说1月9日才有... 稳健医疗似乎有些什么信息 Australia is leading the global charge for an international investigation into the COVID-19 pandemic. But China is unhappy and details remain scant. UPDATEDUPDATED 29/04/2020 BY NICK BAKER 对于澳大利亚要求索源的反应比较奇怪
回复 62楼santamika的帖子 要有recombination hot spots的支持. recombination会prefer一些酶切点。刚好切六个有功能的amino acids在一个特殊的位置上,而且以前在这个物种里没见过这个位置的插入是反常的。 当你发现已有的这个species的sequence在这个位置还有upstream和downstream上都是well conserved across sibling species,这个证明这个区间很稳定,不容易发生recombination,除非人工设计特殊的primer。covid-19和那个猫科virus这个区间都是well conversed across sibling species。这个是很强的evidence。 你永远可以用“不是没有可能”来耍赖,但是对于做这种分析人来说,这个是显然的。而且phylogeny的分析的结论永远是probabilistic的,不是100%。你永远可以去foucs on 1%的可能性。这么复杂的推断显然是不可以定罪的。但是不代表没有一个比较可靠的结论。
回复 1楼little_racoon的帖子 你说Anderson有 conflict of interest, 那你怎么解释柳叶刀里面这么多各国的scientist都deny conspiracy theory?难道他们都有conflict of interest? https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30418-9/fulltext We stand together to strongly condemn conspiracy theories suggesting that COVID-19 does not have a natural origin. Scientists from multiple countries have published and analysed genomes of the causative agent, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2),1 and they overwhelmingly conclude that this coronavirus originated in wildlife,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 as have so many other emerging pathogens.11, 12 This is further supported by a letter from the presidents of the US National Academies of Science, Engineering, and Medicine13 and by the scientific communities they represent.
热力学当然不一定会result in energy minima. 比如说你的初始病毒能量是100,最稳定的病毒能量是1,那么中间99-2的能量区间都会有病毒,量多量少而已。而且有可能要形成最稳定的病毒有一个high energy barrier to climb,所以这个最稳定态的病毒根本不存在。 还有就是,游离状态下最稳定的病毒,不一定是附着在生物体上最稳定的病毒,yep,the complexity just grows.
热力学当然不一定会result in energy minima. 比如说你的初始病毒能量是100,最稳定的病毒能量是1,那么中间99-2的能量区间都会有病毒,量多量少而已。而且有可能要形成最稳定的病毒有一个high energy barrier to climb,所以这个最稳定态的病毒根本不存在。 还有就是,游离状态下最稳定的病毒,不一定是附着在生物体上最稳定的病毒,yep,the complexity just grows. santamika 发表于 2021-06-01 00:29
1,新冠是不是实验室做出来的“人工病毒”?
这是一个很常见的说法,主要的论点有以下这么几个:1,新冠病毒“完美的”适应了人类细胞,不可能是自然进化出来的。2,新冠的序列里有一些自然进化很难产生的部分,比如著名的PRRA插入。3,新冠病毒上有一些带正电荷的氨基酸可以和人类细胞上的受体高效结合,所以肯定是实验室做出来的。
我不是说“人工病毒”的可能性完全不存在,但是总结目前的所有已知信息,我认为现有证据并不支持这个说法。第一,已发表的结果里面并没有人这么去改造过病毒,第二,这些所谓的“人工特征”都可以自然演化出来。第三,新冠病毒刚出来的时候确实已经高度适应人类细胞,但是并不“完美”。
首先说一下这个“PRRA插入”是什么东西,看下图,新冠病毒spike protein的S1和S2中间多了一个furin cleavage site,很多实验数据都显示这个酶切位点极大地增强了病毒的感染性和毒性。这个多出来的FCS其实是来自新插入的四个氨基酸,代号是PRRA,和新冠病毒的一些近亲做对比的话,很容易看到这四个氨基酸是多出来的,新冠的近亲并没有携带这四个氨基酸。这就是很多阴谋论者的主要论点:这四个氨基酸一定是在实验室插进去的。
那么这个"PRRA“序列到底是哪里来的呢?Kristian Andersen的Twitter给了一个可能的解释: https://twitter.com/K_G_Andersen/status/1391507260409483267 在beta冠状病毒家族确实没有找到过这个序列。但是在alpha冠状病毒属的猫冠状病毒身上,这段序列其实是存在的,看下图。因此他认为,这个插入很可能是来自一次基因重组。这个重组可以发生在自然界也可以发生在实验室,比如大量动物混养的情况下新冠病毒的前身感染了猫,正好猫身上也有冠状病毒,结果发生了重组,重组以后也许又感染了什么别的动物获得了感染人的能力。事实上,在beta冠状病毒属的其他病毒身上,也发现过这种插入序列, 比如下面这篇文章: https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(20)30662-X (强调一下,Kristian Andersen这里只是举例说这样的furin酶切位点也可以自然出现在冠状病毒家族,但是新冠的这个"PRRA"来自*这个*猫冠状病毒的可能性是很小的。)
不支持PRRA序列是人工插入的另一个已知证据是,这个做法并不是一个最优的插入方案,也不是一个已知的修改病毒增强感染性的方法。和插入一个Furin酶切位点增强病毒感染性最接近的文章是这一篇:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6832359/ 在这篇文章里面,中国农业大学的研究人员在鸡冠状病毒的S2部分替换掉了一小段序列形成了一个新的Furin酶切位点,结果极大地增强了病毒的感染能力和致死性。(当然,这个研究确实既危险又没什么现实意义,这是另外的问题,我会在后面继续讨论。)这个替换掉的序列是"RRKR”,并不是插入的PRRA,而且替换的部位在Spike protein的S2部分,而不是新冠病毒的S1和S2的中间,因为研究人员认为在S2上面创造一个新的Furin酶切位点是一个更有效的作法。
最后支持一个"PRRA插入"并非最优的证据是,这个插入现在在新的英国变种和印度变种中已经被突变掉了,提示原来的序列并不是最优解。看下图,P681位置的两个红箭头。
至于另一个说法,也就是新冠表面的正电荷氨基酸格外的多而且连续,所以一定是人造出来的,也有类似的问题,这样的序列完全可以靠自然演化出来,并不能拿来作为人造病毒的证据。有兴趣的可以读一下下面这个Twitter thread. https://twitter.com/kmpanthagani/status/1398870290172715008
6月4日更新:以上不支持”人工病毒“的观点主要总结自Kristian Andersen的Twitter,经过这几天的讨论,我觉得另外一方的观点也值得总结一下。另外一方的观点主要是从Rossana Segreto和Yuri Deigin的文章和Twitter里面总结出来的,这两个人都是生物专业科研人员但名气没那么大,本来也不是做病毒的,不过他们能说服Jesse Bloom这样的大佬跳船改变观点,说明他们的看法还是有一些可取之处的。
Rossana Segreto和Yuri Deigin认为病毒来自人工改造的观点简单总结如下:
a, 新冠的骨架和RaTG13(蝙蝠冠状病毒)高度相似,但是RBD部分和一个叫MP789的穿山甲冠状病毒高度相似,这两种动物的自然栖息地并不重合,提示重组事件可能并不是发生在自然界。 b, 在病毒上插入Furin酶切位点是一个曾经被讨论过的制造减活疫苗的方案(因为希望Furin酶能够快速把病毒上的蛋白切开,减弱病毒的毒性) c, 石正丽的一名合作者曾经做过插入Furin酶切位点的类似工作,其中精氨酸(R)的编码正是CGG,和新冠上面一样。而CGG这个codon很少会自然出现在冠状病毒上面 d, 同时MERS的同样部位有一个自然生成的Furin酶切位点。总结以上信息,这两个人认为插入这个Furin酶切位点有可能是武汉病毒所制造pan-coronavirus减活疫苗的一个尝试。
出处: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/bies.202000240 https://twitter.com/ydeigin/status/1367758790532169730
PS:还有一个外围证据,就在前几天,石正丽的合作者Ralph Baric还真的搞出了pan-coronavirus vaccine
2,新冠会不会有武汉之外起源的可能性?
这个问题的答案我觉得比较明确,目前已知的信息完全不支持这种可能性。当然这也是最容易推翻的,只要能找到一个基因测序就可以得到新冠非武汉起源的铁证。
首先可以认为武汉之外起源的证据都不是铁证,这些证据包括2019年11月之前意大利下水道发现的新冠核酸片段,还有一些19年早期血样的抗体阳性。问题是冠状病毒是一个很大的家族,在下水道里找到一小段一样的核酸片段不能断定这个片段就是来自新冠。同理,大部分人的体内也都有对各种冠状病毒的抗体,而且抗体是非常非常多样化的,找到一些针对新冠的特异性抗体一样不能说明这个人当时感染的就是新冠。
武汉起源最强大的证据来自nextstrain,我们可以看到经过一年多时间,这么多测序,新冠的进化树完完整整,每一个测序都可以找到进化树上面的位置。而这个进化树的根部就是武汉发现的毒株。如果反过来比如说新冠19年7月就流行在美国或者19年3月就流行在意大利的话,这些地方做的新冠测序肯定能够看到一些在进化树上距离很远无法归位的“表兄弟毒株”,而且进一步的计算还能估算出这个“表兄弟”毒株和目前主流毒株分离开的时间。
换句话说,如果比如说在东南亚或者云南找到了这么一个“表兄弟毒株”,新冠的自然起源说基本上就算实锤了。那么一个我觉得很奇怪的问题是,为什么中国没有在云南蝙蝠新冠病毒的流行区做这种大规模的检测和测序?这应该是一个洗清嫌疑的极好机会。
https://nextstrain.org/ncov/global
一个连带的问题是新冠到底是什么时候出现的,我觉得这篇分析了早期新冠毒株进化树的PNAS文章可以做出回答,看下图。(文章在这里: https://www.pnas.org/content/117/17/9241 ) 从图上可以看到一些阴谋论者所谓的新冠早期毒株在美国都能发现的说法其实是完全站不住脚的,因为同样序列的毒株在中国基本上都有。再仔细读这篇文章的补充材料可以看到一些很有趣的信息,即使在新冠流行的早期,病毒也是有一定多样性的,比如说图的左上角黄点和图的右下角黄点分别来自12月30日的武汉和1月18日的北京,而这两个毒株之间已经积累了十几个突变。在补充材料里有一副大图,有兴趣的可以去数一下它们之间到底有多少个突变。 https://www.pnas.org/content/pnas/suppl/2020/04/08/2004999117.DCSupplemental/pnas.2004999117.sapp.pdf
按照新冠两个星期积累一个突变的速度估计的话,这两个毒株的共同祖先应该出现在2020年1月18日的3-4个月之前,也就是2019年的10月左右。因此从这篇文章可以推测,在2019年新冠事实上已经悄悄地在人群中流行过一段时间了,这也应证了一些媒体报道的,中国有记载最早的新冠病例出现于2019年11月17日。
3,"gain of function"到底做了些什么,和什么人有关系?
前面说过现有的证据并不支持这个病毒是人工改造出来的,因为从已发表的结果来看,如果有人想改造冠状病毒的话,根据人类目前对冠状病毒的了解,不会是这么个改法。但是不是“人工病毒”就一定是纯自然起源吗?其实未必,因为病毒是可以在实验室人工加压的条件下往人们希望的方向进化的,也就是所谓的gain of function。
华人上有个高楼已经整理了大量关于gain of function的知识,推荐有兴趣的认真读一下: https://forums.huaren.us/showtopic.html?topicid=2683977&fid=398&page=1 简单说就是gain of function主要有两种做法:重组和传代。重组就是在实验室人工把两个病毒剪接起来,而传代则是通过施加压力(让病毒在不利的条件下生长),让病毒往某个方向进化,最终高效感染本来不能够感染的细胞。比如说Baric的实验室经过15次传代,成功的让SARS病毒感染了老鼠。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222058/ 传代出来的病毒理论上讲也是病毒自己进化出来的,所以上面不会有任何人工修改的痕迹,人们只是给病毒提供了一个进化的环境。一个很有意思的事情是很多研究人员,比如Kristian Andersen只是一再强调这个病毒不是人工制造的,至于会不会是在实验室条件下进化出来的,他从来都没有提过。(事实上这个Kristian Andersen在这方面确实有一些conflict of interest)
关于这方面的信息最全面的总结是下面这篇文章:https://nicholaswade.medium.com/origin-of-covid-following-the-clues-6f03564c038 里面的料非常多,我简单总结几点。
a, 多次撰文批驳新冠病毒人造说并且参加WHO调查组的Peter Daszak有非常严重的conflict of interest,因为他是Ecohealth Alliance (EHA)的主席,申请NIH经费并且用这些经费资助武汉病毒研究所的就是这个组织。换句话说石正丽他们到底干了什么,Fauci未必知道,但是这个Peter Daszak很可能是知情的。
b, 为什么我说Peter Daszak很可能知情?因为在新冠已经开始流行但还没有成为新闻焦点的2019年12月9日,Peter Daszak有一个interview,现在Youtube上面还有
“And we have now found, you know, after 6 or 7 years of doing this, over 100 new sars-related coronaviruses, very close to SARS,”
“Some of them get into human cells in the lab, some of them can cause SARS disease in humanized mice models and are untreatable with therapeutic monoclonals and you can’t vaccinate against them with a vaccine. So, these are a clear and present danger….”
“Well I think…coronaviruses — you can manipulate them in the lab pretty easily. Spike protein drives a lot of what happen with coronavirus, in zoonotic risk. So you can get the sequence, you can build the protein, and we work a lot with Ralph Baric at UNC to do this. Insert into the backbone of another virus and do some work in the lab. So you can get more predictive when you find a sequence. You’ve got this diversity. Now the logical progression for vaccines is, if you are going to develop a vaccine for SARS, people are going to use pandemic SARS, but let’s insert some of these other things and get a better vaccine.”
也就是说EHA其实知道石正丽他们手中有上百种SARS-like病毒,验证过这些病毒的感染能力和对疫苗/药物的反应,并且对一些病毒做了人工修改。
c, 美国国务院的调查组曾经在2018年批评过武汉病毒所的BSL4实验室:“The new lab has a serious shortage of appropriately trained technicians and investigators needed to safely operate this high-containment laboratory,”
d, 大量和蝙蝠冠状病毒有关的实验,包括危险的gain of function实验,都是在BSL2等级的实验室做的,这个等级的实验室防护相当不严格,文章的原话是BSL2实验室相当于“the biosafety level of a standard US dentist’s office”。而从墨江矿工(接下来会讲到)的例子我们知道,蝙蝠冠状病毒是可以在一定条件下直接感染人的。
e,在另外一个华人高楼里面已经提到过,EHA grant资助石正丽组做的事情包括“use S protein sequence data, , in vitro and in vivo infection experiments and analysis of receptor binding to test the hypothesis that % divergence thresholds in S protein sequences predict spillover potential.”,换句话说就是通过各种实验来确认各种蝙蝠冠状病毒通过突变/重组而感染人类的潜力。
最后是关于gain of function研究本身的,我认为这种研究应该严格监管但不能一棍子打死,因为有一些gain of function的研究其实是有意义的,比如说Jesse Bloom组通过在实验室给新冠病毒加压让病毒突变,预测出了大量对疫苗/自然感染形成的免疫有逃逸能力的突变,这其实也是一种gain of function。这个研究是非常有用的,通过这个研究我们知道有一些突变比如E484K有着很强的逃逸能力,这样研究人员看到新变种之后就能大概猜出变种对疫苗的影响。再比如gain of function研究的领军人物Ralph Baric经过对冠状病毒的大量研究,最近搞出来能够针对所有beta冠状病毒的pan coronavirus vaccine https://www.sciencemag.org/news/2021/04/vaccines-can-protect-against-many-coronaviruses-could-prevent-another-pandemic 而有些gain of function研究,比如我前面提到的中国农业大学的文章,给鸡冠状病毒替换了几个氨基酸形成了一个furin酶切位点,让病毒的感染能力和致死性大增,确实是又危险又看不出有什么现实意义。
4,为什么这么多专家认为lab leak的可能性不能排除?
5月14日,18位新冠病毒研究领域的重磅人物在Science上面联名撰文,认为新冠的自然起源和实验室事故两种可能需要得到同样认真的对待。这些人里面有Jesse Bloom, Ravi Gupta, Pamela Bjorkman, Akiko Iwasaki这些新冠病毒研究第一线的大人物,更有大名鼎鼎的石正丽合作者,专业研究冠状病毒35年,发明了很多gain of function研究方法的Ralph Baric,一年多以来大量关于新冠病理、诊断、免疫、进化的工作都是他们的实验室搞出来的,说实话在这个世界上很难找到比这帮人更了解新冠病毒的人了。文章在这里: https://science.sciencemag.org/content/372/6543/694.1
为什么这么多人都认为lab leak的可能性不应该排除呢?个人总结主要有以下几点原因
1,2012年6名云南墨江矿工在清理废弃矿井的时候感染了蝙蝠冠状病毒,出现了和新冠接近的症状,包括干咳、高烧、呼吸困难、肺炎和血栓,其中3人死亡。 2,石正丽组手中有墨江矿工冠状病毒的部分测序和大量其他SARS-like冠状病毒的测序,这些和新冠关系很近的测序有很多从来没有公开过。他们还用WIV-1毒株为骨架把很多很多只有部分测序的SARS-like冠状病毒给重建出来,并且验证了这些病毒对人ACE2受体的感染性。 (前两条的证据在石正丽手下学生的毕业论文里可以找到 https://twitter.com/TheSeeker268/status/1392575597772107776 ) 3,一个名叫RaTG13的冠状病毒很可能和这次的墨江矿工感染事件有关系,这个病毒和新冠病毒的相似度高达96%。注意我们不能用高等动物的基因相似性来类比病毒,事实上新冠现在的很多变种和武汉毒株比起来,spike protein上面突变掉的氨基酸已经超过1%了。 4,按照Peter Daszak在新冠疫情爆发之前的采访,WIV手中有上百个SARS-like病毒,并且他们已经对这些病毒做了大量的研究,这些研究包括gain of function 5,NIH通过Peter Daszak的EHA拨款给石正丽,研究的内容包括通过gain of function实验预测蝙蝠冠状病毒感染人类的潜力 6,新冠不能够有效感染蝙蝠,但是新冠从蝙蝠到人的中间宿主从未找到,说明中间宿主未必在自然界,可能是实验室动物甚至是试管里的动物细胞 7,迄今为止所有新冠毒株的测序结果都是武汉毒株的直系后代 8,新冠病毒一传出来就对人类细胞高度适应,但是并未达到最优状态,提示疫情开始之前在人类细胞里面传代过一段不长不短的时间
所以在出现更多证据之前,lab leak假说是很难排除的,至少应该和自然起源假说得到同样严肃的对待。(全文完)
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但是话说回来 泄漏的也许正巧不是最optomal的呢
也许本来的目的正是为了MHC1 binding site
FCS只是歪打正着?
层主你给解释一下
我也没想通这个结
关键是 通常模型算出来的most optimal不准
但Andersen居然能咬定delta variant之前的序列不是最optimal的
不反常吗?然后delta variant就登场了
武汉和北京上海德黑兰伊斯法罕的经济人员交流多,还是和一个中国穆斯林都不怎么去的隐士之城交流多? 几乎所有的犯罪追着利益就能找到源头
因为贸易禁运和制裁的关系,华为和中兴在伊朗的销售基本上停了,烽火通信取而代之。而武汉是烽火的总部所在地。
你一直混淆了科学调查和栽赃构陷的role,东厂更适合你。 WHO去中国调查了两次,中国自查后自称根本没有原始的strain, 正常的科学调查:扩大调查面,设想各种可能 CIA伊拉克剧本:没有结果更说明萨达姆在隐藏证据,必须打进去。结果二十年后,啥也没有。
再告诉你,2020年一直阻碍调查的是美国内部官员,open can of worms以为是白说的? 你所有的论据用在美国身上一样成立,自己一屁股屎反而有动机把黄泥巴甩到别人裤裆, 然后让对方脱裤子自证清白,脱自己的嫌疑 一年下来倒是够美国把内部证据消灭干净了。
🛋️ 沙发板凳
凡是不提墨江矿工的基本都是洗地文。
不知道有没有数据支持。有的话,就是铁证。没有的话,我认为是不可能的。还没仔细看啊。
记得参院质询fauci就问过这个问题,言下之意没找到中间宿主就是证明人工, fauci的回答是Ebola病毒已知是自然形成,但中间宿主多年至今也没找到,所以此路不通~
你的图里面有,可以看到Covid-19和猫科Covid 这四个位置 upstream和downstream的序列都完全不同,不可能是这个recombination.
看完这个证据, 我更确信是人造的。
这只是他Twitter上面给的一个例子,说冠状病毒上面确实出现过这个序列,当然我知道不能因此就说这一段肯定就来自猫冠状病毒
墨江矿工的问题我后面会更新。我只是总结一下现在已知的信息和疑点,不给任何一方洗地,放心
现在理论没那么强,要先制造出来,然后测活性毒性。所以engineer一个病毒容易,但是engineer出来的病毒是不是有用,几乎没有任何的idea.
大型的分子,不是简单的几个官能团就可以define的,你把两个病毒最毒的部分并在一起,有可能得到一个完全无毒的病毒。
要是理论有那么强,那么把理论输入到计算机里面,一切都可以预测,千老们就失业了。
In the wee hours of January 5, Zhang obtains a full genetic sequence confirming the virus’s similarity to SARS and its likely transmission between humans. Virologist Eddie Holmes, who has been working with Zhang on a long-term project, says Zhang is eager to release the sequence as soon as possible. But there’s a problem. “There was an official memorandum that had gone through saying that we were not allowed to do this,” Holmes notes. “So he was put in quite a difficult position.” China’s National Health Commission had sent secret orders to the labs barring them from publishing their results without authorization. 中文📰和英文📰有一些日期不吻合,英文📰说1月5号有基因序列但不让公开,中文说1月9日才有... 稳健医疗似乎有些什么信息
Australia is leading the global charge for an international investigation into the COVID-19 pandemic. But China is unhappy and details remain scant. UPDATEDUPDATED 29/04/2020 BY NICK BAKER 对于澳大利亚要求索源的反应比较奇怪
仔细看了一下,更新了我的回复。
LZ写的东西专业性这么强,想必版上的大多数读者都是看不懂的,也判断不出严谨不严谨,所谓隔行如隔山,外行只是看个热闹,就如同严力梦的东西多数人也看不太懂一样。 关于新冠溯源我的疑问就是,如果是非人工病毒,中国去年为什么不让世界去武汉查清楚,还中国清白不是挺好吗?省的现在全世界都在怀疑中国,我们美华也跟着倒霉。
当然要设计也要实验。病毒基因组小,复制快,ideal的model organism. 估计可以设计出的不同strain 可以去侵染动物或者人体细胞,看看哪个感染率高。
同感
不可能谁让查就给查啊,举个简单的例子,你会让一直馋你老婆的邻居来搜你的家吗?
肯定要选比较公正公平的panelist来搜啊,确定大家都可以接受的人选,就要时间
而且还要说好什么能查,什么不能查,不然查你们家放珠宝的保险箱,你干吗?这些都需要时间的,你想想。
黄燕玲网上早就辟谣过了,你搜搜。
估计你肯定说你不信。
你这样的,人家怎么说你也不会信的。因为你根本不在乎人家肚子里有几碗粉,你只是想人家死。
你老婆祸害全世界了吗?你的比喻不恰当。 这样的狡辩还是不要说为好,起的是反作用,越描越黑
同意,如果不是此地无银,某国早就让人大大方方来调查了,早就把已知的最早病人序列拿出来让大家看了。 越是销毁,越是军管,越是某人亲自部署亲自指挥,越是说明问题!
这是新冠是实验室不慎泄漏的强烈侧面证据,不能承认自己手滑把盘子打翻了连累了全世界。
然后你说什么这个病毒的改造不一定是人工的,或者不是最优的,所以不是研究所出来的,是不是有点不着重点?
中国自己查了吗? 公布了吗? 有科学报告吗??没有的话不是很可疑吗?
事后整个武汉CDC和WIV都很低调。不过我觉得这个是很有可能。那帮研究员为了抢经费什么做不出来。我怀疑WIV扔出来那个RaTG13就是为了甩锅。
这事我记得去年本版就说过几次,有名有姓,结果居然无影无踪。
你这个回复,看来你根本没有追踪情况演变,WHO 本身就要在一年前去调查,却一直无法成行。我不认为你是故意误导,但是如果你要为人辩护,起码要把事情的发展演变的公开信息搞清楚,不要太性急。
你最好等我写完再评论。人造病毒和完全自然起源之间是有很大一块灰色地带的,不是人造的不代表和实验室没关系。
赞成你的说法。自然发生一种非危害病毒,然后有人试图改造,还没有完成,就泄露了。想不到这个半成品是个打开的潘多拉盒子!这是其中一个可能性。
人家都辟谣过。 造谣太多了,反而损害自己的可信度。
你把辟谣的链接贴出来。这样的辟谣内容,大陆不会删除。我在这个版上看到的,只是版上有人ZT 大陆那里的报道,不是本版任何人的创作。
这个惊天消息前一阵炒得火热,结果辟谣一出来,立马就凉了,你没有跟踪?
http://www.xinhuanet.com/politics/2020-02/16/c_1125582064.htm https://www.piyao.org.cn/2020-12/15/c_1210933058.htm
关键是这盘子里的是不应该打开的潘多拉盒子。这种东西就不是在做科研,违背道德底线的。
你说的“辟谣”,都来自大陆官媒的说法,你以为我们会轻易相信?你都不相信大陆政府对病毒来源的未定论,而在这里一再鼓吹美国放毒论,为何我们要相信大陆政府的“辟谣”。
我觉得你是对的。。。新冠upstream和downstream的序列和猫冠状病毒不同但是和很多其他的beta冠状病毒相同,说明这个PRRA不可能是从他提到的猫冠状病毒重组而来。所以Kristian Andersen给的信息只能说明这个猫冠状病毒身上也有这么一个自然形成的furin酶切位点,不能拿来推断新冠的来源。
“你们”?都是谁啊?某功学员还是1450?用不着你信不信,自从那次辟谣之后,首提“黄燕玲”的那个自媒体都不再提这事了。人家还知道不好意思呢。
你要想宣传你的阴谋论可以另开个帖子,别在这里搅合
他就是孜孜不倦,一天到晚到处鼓吹美国投毒论的”名人”。
别人干啥的和合理要求溯源有啥关系,刚开的世卫大会要求溯源的总不是“某功学员还是1450“吧,把自己耳朵唔起来,眼睛闭上就当别人也听不到看不到是非常傻缺的愚蠢行为
mark
你这样的,人家怎么说你也不会信的。因为你根本不在乎人家肚子里有几碗粉,你只是想人家死.。
大陆官媒怎么了?至少没有林玮癫反串。
recombination说到底是一个化学反应,就得遵循物理化学的基本准则:一切以自由能为driving force, 只要新病毒在常温下的自由能是降低的,那在常温下就是spontaneous的,和你upstream downstream是什么没关系。
还有,不管是实验室出来的,还是自然界出来的,都得要遵从同样的物理化学法则。不存在什么病毒只能在实验室合成出来,不能在自然界生成。
换句话说: 1。如果自然界不可能生成这种病毒,那么实验室也不能,vice versa 2。如果实验室可以生成这种病毒,那么自然界也能。vice versa。可是自然的力量是无穷的,实验室不过几个千老。所以自然产生的可能性大很多很多。
我在物理化学和反应动力学这一块还是做了好多年的,欢迎探讨。
要有recombination hot spots的支持. recombination会prefer一些酶切点。刚好切六个有功能的amino acids在一个特殊的位置上,而且以前在这个物种里没见过这个位置的插入是反常的。
当你发现已有的这个species的sequence在这个位置还有upstream和downstream上都是well conserved across sibling species,这个证明这个区间很稳定,不容易发生recombination,除非人工设计特殊的primer。covid-19和那个猫科virus这个区间都是well conversed across sibling species。这个是很强的evidence。
你永远可以用“不是没有可能”来耍赖,但是对于做这种分析人来说,这个是显然的。而且phylogeny的分析的结论永远是probabilistic的,不是100%。你永远可以去foucs on 1%的可能性。这么复杂的推断显然是不可以定罪的。但是不代表没有一个比较可靠的结论。
你写了好多病毒在实验室被改造成更厉害的病毒的例子。不过这些“更厉害”的病毒只是在实验室表现得更厉害而已,在现实中是不是像covid一样那么厉害很难说,而且很大几率是"no"
就好像学术界常常报道breakthrough,现实检验以后发现根本不是那回事。真正的大breakthough是很难的。
这个就好像你在山里捡到了一个和你张的一幕一样的石像,连穿的衣服都一样。但是你也可以认为不是人工的,因为你无法100%证明这石像不是自然风化形成的。
在温度高的地方,什么突变的可能性都会大大增强,你知道温度在反应率的算式里面是以指数形式出现的。
实验室的温度都是20C,而且通常干燥,真实世界的温度有可能40C,还有湿度。水分子的极性对官能团之间的作用也会有很强的引导作用。
而且所谓的稳定都是相对的,特别是病毒这样的大分子,几种构型之间的自由能不会相差几个kcal,也许更少,所谓的well conserved不过就是相对比较稳定。
最后,病毒附着在生物体上以后,就是完全另外一种分子了,所谓的比较稳定well conserved的部分,完全可以因为和生物体接触,变成不太稳定的部分。
chemistry always surprises,这明显就是一个multi-dimensional的问题,牵一发动全身。
我是说不会轻易相信,不是说绝不相信,希望你不要混淆。至于为何不能轻易相信,我相信你也如此。你的个人攻击是无聊又低下,我不肖回答。 不过,我建议我们不需要在这里歪喽下去,欢迎到我的主题帖继续讨论。
OMG, 你以为实验室里养病毒是20度还干燥? 理工科的脑袋果真很线性。
他说的是蝙蝠体内吧
这个id 听起来好像另一个号称学分柝化学的id, 对病毒,分子遗传一窃不通长篇累牍的在这露怯。
我觉的你给出极端的条件,这么不稳定的反应,不可能只发生这么一个recommbindation,而nucleotides都不发生其他变化。不符合observation。
而且你说的只有实验室的人工实验环境最符合。
好奇为什么有人会贴专业性这么强的帖子,有几个人看啊?然后有能有什么结论?
我虽然不是学生物的,不过任何reaction都不能violate 热力学和动力学。
我相信很多人在本科都学过这两科,不过我可以肯定地说,如果只是在本科阶段学过热力学和动力学,哪根本听不明白也用不来的。
我是靠热力学和动力学吃饭的,所以我觉得还是可以以这两个角度评价一下的。
我觉得可能是那个purpledee
这个好像符合我之前的观点 好奇lz是什么时候转过来的
明明记得你说过大概率是猫身上来的
你一直在说recombination,这可能不是recombination,而是突变呢?既然这段segment在别的病毒上出现过,那就证明,在特定的molecular environment下,他是可以产生的,并且稳定存在的。这种environment显然在covid上也存在。
没想到 居然反转了
我承认隔行如隔山,可以吧。
你说Anderson有 conflict of interest, 那你怎么解释柳叶刀里面这么多各国的scientist都deny conspiracy theory?难道他们都有conflict of interest?
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30418-9/fulltext
We stand together to strongly condemn conspiracy theories suggesting that COVID-19 does not have a natural origin. Scientists from multiple countries have published and analysed genomes of the causative agent, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2),1 and they overwhelmingly conclude that this coronavirus originated in wildlife,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 as have so many other emerging pathogens.11, 12 This is further supported by a letter from the presidents of the US National Academies of Science, Engineering, and Medicine13 and by the scientific communities they represent.
那个twitter有的comments不是很准确。那篇beta病毒有类似插入的paper也很是有问题,需要推敲的。
对 从热力学考虑 居然最后选了一个不是codon optimized的序列
太呵呵了
是
热力学当然不一定会result in energy minima.
比如说你的初始病毒能量是100,最稳定的病毒能量是1,那么中间99-2的能量区间都会有病毒,量多量少而已。而且有可能要形成最稳定的病毒有一个high energy barrier to climb,所以这个最稳定态的病毒根本不存在。
还有就是,游离状态下最稳定的病毒,不一定是附着在生物体上最稳定的病毒,yep,the complexity just grows.
你可能不明白codon optimized什么意思?
专业性太强,让half yuan无从下嘴啊
回复 62楼santamika的帖子 这是胡搅稀泥,混淆是非。举个例子:两年多前贺建奎 基因编辑婴儿胚胎,假如现在人们不知道他的作为,反过来来研究这两个婴儿是否被人工编辑还是来自自然。按你的说法是来自自然:“如果实验室可以生成,那么自然界也能。vice versa。可是自然的力量是无穷的,实验室不过几个千老。所以自然产生的可能性大很多很多。”,而实际上,人类编辑的有它的特殊目的,与自然进化出现同样目的的概率完全不在一个数量级上。这次病毒编辑的人为目的性还是能明显看清的,相比之下,自然产生这种编辑的概率微乎其微,可以忽略不计。
谁都有自己的专业领域,这不重要,重要的是你分析问题的方法有错误,忽略了该问题的重要的因素,而无限强调了你所熟悉的因素。
这个公开信是Peter Daszak牵头的,他的conflict of interest有多严重我觉得我转的Nicholas Wade的那个文章已经写得很清楚了。
这个事情我是这么理解的,recombination当然有可能,但是正如jxnc指出的,这段序列大概率不是从这个猫冠状病毒身上重组来的,应该有别的来源,Andersen的Twitter只是指出冠状病毒家族确实会出现这样的FCS。你仔细看看图会发现这段序列在alpha冠状病毒家族里面其实是比较稳定的,好多个病毒这一段都大同小异,如果这个区域很容易参加重组的话不应该是这个样子。
突变得到这个PRRA的可能性很小,因为一下突变多出12个新碱基不是那么容易的,而新冠和RaTG13相似度非常高,不可能说所有的突变都集中在这么一个地方,别的地方变化都不大吧