这位在美国药厂上班的喷总把灭活疫苗批得一钱不值

喷总不知道在菌斑有没有ID

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批估计是要批，长期有效性/安全性有待观察，存在潜在风险。这个风险主要来自于两
个部分：

一，原理上的缺陷。所有灭火苗都存在的Th2倾向的免疫激活，这个也不例外，科兴发
布的文章中代表Th1响应比例的IFNgamma激活T细胞计数远远低于辉瑞，并且有相当数量的受试者该计数为0。这个问题曾在RSV灭火苗上导致过长期保护率变成负数，并导致实验组接种者一年后患病，重症不治。对于有免疫逃逸可能性的病毒（rsv/疱疹/麻疹等
），Th2倾向造成的问题尤其显著，而新冠目前是否有自己的免疫逃逸/免疫抑制机制尚不明确，有一些研究文献表明新冠可能有此类机制。

二，生产上的不确定性。包括vero作为一种癌细胞系本身的稳定性问题，产能放大时的代际控制问题（国家标准对vero一个批次内可以繁殖的最大代数有要求，越大的批次这一点越不好控制），病毒本身在生产中的突变风险。此外还有病毒蛋白缺乏特异性分离手段从而目前主要靠IEX/SEC等相对低特异性的分离手段进行纯化，以及加速佐剂制剂
后最终病毒颗粒组分复杂引起的宿主细胞蛋白掺杂问题。这些非抗原蛋白可能引起其他不必要的过敏反应和自身免疫反应，带来与增加免疫力和保护战力无关的风险，如GBS
等自身免疫疾病。如果商用苗的生产管控和高福组七月份发在Science上的流程类似，
并且同样最后只靠跑胶确定蛋白组分，基本不可能排除宿主细胞蛋白掺杂的影响，事实上文章中就已经可以观察到相当明显的未解释条带。由于这个病毒小鼠攻毒实验和人体上效果差距较大，传统上靠小鼠攻毒把最后一关的做法能否成立也值得怀疑。

这是个提纲，不删的话，慢慢扩写。

关于第一点，首先讲讲免疫系统在遇到疫苗和病原体时候的基本工作原理。活的单链
RNA病毒本质上是一个蛋白质坨坨，里面包着一堆RNA和蛋白质的复合体，当它和表面有受体（比如这次的ACE2）的体细胞结合的时候，就可以被胞吞作用吃进去，然后外壳解体，里面的RNA暴露，被翻译出包括RNA-RNA复制酶（rdrp）在内的一堆病毒蛋白质，开始复制，组装，最后通过外泌体或者宿主细胞的死亡裂解释放到外面。大部分的疫苗也是尺度接近（纳米尺度）的可莉，这种东西对于人体来说都属于明显的异物，树状细胞就是免疫系统中专门负责识别这类异物的细胞，它会将病毒或者疫苗捡起来吃掉，然后将细胞内的外源蛋白质在溶酶体内切碎，通过一种叫MHC的膜蛋白把碎片挂在自己的表
面。如果是病毒感染，这个蛋白就是病毒自己复制生产出来的，如果是核酸疫苗，这个蛋白就是疫苗核酸翻译出来的，如果是灭活/重组蛋白，这个东西就是疫苗本身。挂在
树状细胞上面的蛋白碎片-MHC复合体会被T细胞识别，使得T细胞“认识”这么个碎片，然后开启适应性免疫，变为表达CD4的辅助T细胞（CD4+ Th）和表达CD8的杀手T细胞。

CD4+辅助T细胞在进一步接触同一个碎片-MHC复合体的时候，就可以开始分裂增殖，同
时分化成为效应T细胞或记忆T细胞，并分泌细胞因子。细胞因子是一大类信号分子的总称，可以形成正反馈循环，促进T细胞的增殖分化，激活巨噬细胞等其他免疫细胞，从
而产生更多的信号分子。根据这个分泌的细胞因子不同，辅助T细胞的响应可以被分为
很多大类。在这里需要讲的重点就是Th1和Th2两种反应。

Th1主要介导的是细胞免疫反应。Th1激活的CD4+辅助T细胞会大量分泌干扰素gamma，干扰素gamma可以促进更多Th1 CD4+辅助T细胞分化成熟，并帮助巨噬细胞和特异性的杀手T细胞等等的活化。已经感染病毒的体细胞会在表面呈递病毒的蛋白碎片，这些碎片可
以被之前被训练过的杀手T细胞识别，进而实现对已经被感染了病毒的细胞进行毒杀，
进而防止它们进一步生产病毒。同时一些Th1反应下的辅助T细胞会形成记忆T细胞，方
便下次见到同一个抗原迅速开打。Th2主要介导体液免疫反应，Th2激活的辅助T细胞会
分泌一系列白细胞介素（IL一家），激活肥大细胞和B细胞等等，量产抗体。B细胞一开始生产IgM，后面会有几率变成记忆B细胞并逐渐转产IgG。

对于不同的病原体，这两种激活的意义是不同的。有些病原体主要在细胞外造成破坏，比如细菌增殖，毒素分泌之类的，这种情况下Th2就是“正确的”“好的”免疫反应。
但是对于病毒来说，这里存在几个问题：第一，疫苗的蛋白和病毒的蛋白不完全一致，可能导致最后抗体特异性不足，第二，抗体结合了病毒以后，不一定能确保病毒进入细胞以后能被溶酶体直接摧毁，有时候抗体带着病毒进去了之后还没进溶酶体就掉下来了，这样病毒仍然可以释放RNA完成感染。一般来说，特异性越好，量越大的抗体，抗病
毒效果越好（废话），但是疫苗带来的Th2不一定总是能让B细胞分泌这样的抗体，同时会分泌抗体的B细胞不一定总是能变成记忆B细胞，而只有记忆B细胞下次遇到病毒的时
候才能继续分泌正确的抗体。

而对于流感新冠之类的RNA-RNA复制的病毒，Th1带来的细胞免疫就至关重要。因为抗体对已经进了细胞开始复制的病毒几乎没有任何办法。一旦记忆B细胞数量不足/随时间下降，或者感染的病毒和疫苗抗原有些不同导致抗体结合效率不足，抗体就非但不能阻止感染扩散，还有可能帮助病毒进入细胞加重感染。这种情况下，细胞免疫反应留存的记忆T细胞可以迅速活化，促进特异性CD8杀手T细胞的分化，从而及时在体细胞生产更多
病毒前将其杀死。所以在对流感新冠之类的东西的保护作用中，Th1响应强不强就至关
重要。

那么为什么灭活/重组蛋白疫苗会有Th1不行这么个问题呢？之前说过Th1上最重要的细
胞因子是一种干扰素，而最能刺激干扰素产生的东西就是双链RNA。人类在进化中已经
摒弃了RNA到RNA的复制过程，因此一旦树状细胞内检测到RNA-RNA双链，它会认为这个
东西一定是外来的病毒，于是开始分泌包括干扰素gamma在内的干扰素，引起强Th1反应。病毒的rdrp复制RNA必然会导致这样的RNA双链，mRNA疫苗则可以通过序列设计和生产工艺优化，人工的加入双链部分，从而促进干扰素gamma的分泌，但是灭活疫苗和重组
蛋白疫苗就完全没有这么个东西，也就无法引起Th1响应。事实上已有的绝大多数灭活
疫苗都有巨大的Th2 bias，这也被认为是流感疫苗有效性长期低下的原因之一。

那么为什么那么多灭活疫苗，有的保护效力是正的，有的却会是零甚至是复数呢？这更多是病毒本身的机制和特性决定的。

（后面再说，被老婆喷蛋疼了）

★ 发自iPhone App: ChinaWeb 1.1.5

有些人可能说的对，辉瑞的苗，moderna的苗那么强的作用搞不好是佐剂发挥的作用，
一般激活T细胞都是非特异性免疫激活，这个包总第一句就说错了吧。

咱们现在每年打的流感疫苗是不是灭活疫苗呀？那这位的观点，是不是和现在的反疫苗团体的意思差不多，咱们就不该打？