颜宁教授获2020年佛罗伦斯·萨宾杰出研究奖

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今年8月,女科学家组织GWIS(Graduate Women in Science)公布了2020年度的荣誉会员奖(共包含三个奖项),将其中的佛罗伦斯·萨宾杰出研究奖(Florence R. Sabin Award for Research Excellence)授予生物学家、普林斯顿大学雪莉·蒂尔曼终身讲
席教授颜宁,以表彰她在科研领域的杰出贡献。颜宁教授接受了GWIS LEAD杂志的深度
采访,畅谈了自己的研究工作、职业生涯,以及做导师的心得体会。

问:您是怎么想到要研究分子生物学的?
 
颜:打小学起,我就对显微镜下的生命世界特别着迷。《西游记》里面有个美猴王,就像蚁人一样可以随意变化——可以变得像山一样大,也可以像蚊子一样小。我当时就好奇,要是他变得像细胞那么小,甚至更小,会发生什么?我想我就是从那个时候开始迷上分子生物学的。
 
当你想到生命的时候,难道不会惊叹吗?什么是生命?生命,本是由一系列没有生命的分子所组成,而这些分子却在不停地进行着惊人的化学和物理反应。生命,它一直遵循着这些反应的规则,却又是如此独树一帜!生命,积极地吸收着养分,然后将养分中的能量转化为不同的形式,用以驱动自我组织、自我复制、信息更迭等等过程。除了去探索、了解生命的法则,我实在是想不出更有趣的事情了。
 
问:是什么激发了您对科研的兴趣?
 
颜:大学的时候我的兴趣爱好非常多,但是,当我进入普林斯顿大学分子生物学系,在施一公教授实验室攻读博士学位,我就完完全全被科研吸引了。我享受灵活的工作时间,喜欢自由地选择研究课题,更何况还有“全世界第一个发现”的巨大诱惑。
 
问:您在研究生时期的最大成就是什么?您的职业生涯中最有价值的成就又是什么呢?

颜:研究生期间,我研究了线虫和果蝇中控制细胞凋亡的通路,阐明了这个通路的生化基础和结构基础,并获得了由《科学》杂志和美国科学促进会(AAAS)赞助的北美地区“青年科学家奖”。但我相信,真正有意义的成就在于,我提升了批判性思维的能力,养成了自信、乐观的心态。这样的能力和心态让我在过去的二十多年中,无论是事业还是生活都受益匪浅。
 
至于我的职业生涯,迄今为止最值得称道的成就大概就是我培养的一批才华横溢的年轻学者了。不少人现在已经能独挑大梁,开始自己的独立研究项目了。还有,我从不怯于在公共场合为女性科学家说话。很多年轻女性告诉我,看到我,她们变得更加勇敢、更加坚定地自主选择研究相关的职业,这对我来说真是最有意义的回报。
 
在研究方面,让我最自豪的是,我的实验室第一次发现了人类葡萄糖转运蛋白GLUT1和
GLUT3工作循环的结构基础。我们也是第一个获得真核生物电压门控钠离子和钙离子通
道结构的实验室——这可是我们这个领域研究的“香饽饽”。我们的研究有助于更深刻地理解这些膜蛋白的功能和相关的疾病机制,这在生理学、病理生理学和药理学上都具有重要意义。

颜宁实验室成员组合照(普林斯顿大学的刘易斯·托马斯实验室大楼外 )

问:可以描述一下您的研究历程吗?您是如何选择最初的研究课题的?它又是怎么发展成为您现在的研究方向的呢?
 
颜:尽管我在大学时有过一些暑期研究经历,但是研究生阶段才是我科研之旅的真正起点。轮转期间,我经历的所有实验室都很棒,有很多有趣的研究课题。因此,在三次轮转之后,我开始仔细分析自己的优缺点。最终,我决定加入施一公教授的实验室,做癌症相关的凋亡通路,研究通路的生化基础与结构基础,因为当时这个领域方兴未艾,而且很有趣,并且我认为自己很擅长做生化实验(事实证明我是对的^_^)。

在成功完成博士论文后,膜蛋白结构研究领域的巨大挑战吸引了我。因此,博士后阶段,我转向了膜蛋白结构生物学——这是个当时还没有很多人涉足的领域。

开始自己的独立研究项目以后,我很自然地就选择了继续研究膜蛋白结构生物学,因为这里面还蕴藏着太多的问题。而在成千上万个膜蛋白中,我选择了我所认为具有重大生理和病理生理意义的蛋白,我希望我们既能了解基础生物学,又能推进对一些疾病机制的理解和相关药物的开发。
 
问:可以简单描述一下您现在的研究吗?

颜:膜转运是维持细胞内稳态、转换不同能量形式、产生和传递信号的重要生理过程。化学物质的跨膜运动方式主要有扩散、囊泡转运、以及蛋白质介导的促进扩散或主动转运。通过研究典型的通道、单向运输载体、次级主动运输载体,我希望揭示膜转运的基本原理。

冷冻电镜(cryo-EM)的分辨率革命将结构生物学推向了一个新的时代。作为一名结构
生物学家,我的科学目标是揭示我感兴趣的这些转运单表和通道在原子分辨率水平的动态变化,从而揭示涉及膜转运的各种生理和细胞过程(包括细胞对葡萄糖的摄取、动作电位的产生、肌肉的兴奋-收缩耦合、以及固醇和脂类的细胞内稳态)。过去,我们实
验室在阐明人类葡萄糖转运蛋白(GLUT)和各种真核生物电压门控钠/钙通道(Nav和
Cav)的结构方面取得了重大进展。接下来,我们的目标就是获得这些膜转运蛋白处于
不同工作状态下的结构,以便能更好地理解脂质是如何调节它们的活性,以及疾病相关的突变是如何削弱它们的正常功能的。此外,基于我们之前已经获得的内源性钙离子通道的结构(Cav1.1和 RyR1),我们打算用冷冻电镜断层扫描技术来解析由质膜锚定的
Cav1.1和肌浆网锚定的RyR1所形成的原位超微结构,以期能在更高的时空分辨率下重现肌肉的兴奋-收缩耦联。我相信,这些研究将最终引发细胞内机电耦联机制的破译,并
促进基于结构的药物开发。
 
问:恭喜您最近递交了冷冻电镜电压门控装置的专利申请!这项技术对您研究电压门控膜蛋白有什么帮助吗?
 
颜:在获得了昆虫、电鳗、兔子、最后是人类的多种电压门控钠/钙通道的结构后,我
们的下一个挑战就是捕捉这些通道的动态结构。顾名思义,随着细胞膜上的电场的变化,这些电压门控离子通道会经历激活、失活、去失活的循环。因此,现在研究所面临的困难是如何引入电场的作用。经过与工程师和材料科学家的合作,我们发明了这种装置,希望能进一步革新单粒子冷冻电镜,这将是探索结构生物学的最强大工具。
 
问:目前在研究生物分子的构象变化方面有哪些挑战?您对克服这些困难有何建议?
 
颜:一个很大的问题是缺乏有力的工具。生物分子只有微观大小,直接将其“可视化”是极具挑战的。X射线晶体衍射、冷冻电镜以及核磁共振是目前的主流方法,但是这些
方法通常产生的都是静态图像,而无法显示动态的分子。其他方法如单分子荧光共振能量转移(FRET)和光谱法又不够直接。因此,我们需要更强大的工具和探针来揭示生物分子的构象变化。交叉学科的技术已经为生物医学研究做出了巨大的贡献,我相信,不同学科的科学家和工程师相互合作,将是克服这些困难的关键。
 
问:您的研究将如何进一步阐明脂质调节和代谢?
 
颜:这是一个我研究了十多年的领域,但是由于技术上的局限性,进展远比GLUT和离子通道的研究要慢得多。一方面,我们阐明了NPC1和NPC2介导的胆固醇从溶酶体和晚期胞内体中释放的结构和机制;另一方面,我们一直在试图阐明SREBP通路(控制固醇类和
脂质的细胞内稳态的中心枢纽)的结构基础。我们已经在酵母中解析出了该通路中几个分子的结构域,现在,我们正在集中力量解析相关的人源蛋白,以揭示细胞维持胆固醇和脂类稳态的调控机制。
 
问:您的研究能帮助哪些群体,或哪些研究领域/学科呢?
 
颜:某些心血管疾病、疼痛综合征和神经系统疾病的患者将受益于我们的研究。我们的研究为寻找治疗靶点奠定了计算机生物学和生物物理学的基础。更重要的是,我们发现的许多结构将促进药物的开发。
  
问:在理工科领域,“女性支持系统”对中小学生、继续教育学生和年轻专业人士会有什么样的影响?

颜:有许多历史的和文化的因素,例如,认为女性应该更多地承担照顾家庭、做家务的责任等等,往往导致女性被理工科领域劝退。此外,尽管男女两性的天赋相当,但女性在理工科领域成功的比例却很低,我认为这也是一个负面因素。女性支持系统将为女性创造更多机会,让她们认识到自己是多么强大和聪明,还能鼓励年轻的专业人士更加自信。此外,女性确实面临着一些独有的问题,这些问题不仅需要在女性支持系统内,而且需要在更广阔的范围内被承认、被公开讨论,才能得到解决。
 
问:您对女性将来在理工科领域的教育、机会和参与度有哪些构想?
 
颜:意识很重要。意识到女性在教育、机会和参与程度上面临着独特的问题,本身就是一个重要的开始。我很高兴地看到,这个问题得到关注后,我们在过去几年里取得了一些进展。无疑,积极的讨论和行动是有效果的。但我希望这不是一件“赶时髦”的事情,而是我们中的许多人,也许还有更多的人,将在未来很多年都会努力去做的事情。这将需要一生的努力,甚至是几代人的努力。
 
问:在您的职业生涯中,您觉得哪些职业发展技巧和方法最有用?
 
颜:我不太记得我有特别关注过任何职业发展的技巧或方法,但我总是愿意与我的导师和同事分享我的困惑和难题。通过与信任的人坦诚相待、积极讨论,我总可以更好地评估形势并做出正确的决定。
 
问:当您还是个学生,还是个年轻科研人员的时候,您的导师在您职业道路上扮演了什么样的角色呢?
 
颜:我非常庆幸施一公教授是我的博士及博士后导师,他总是给予我支持和鼓励,让我觉得自己很有能力,没有什么能阻挡我成功。他非常愿意与我们分享他的所有经验教训,他把实验室当作一个大家庭,让实验室成为一个非常愉快的场所,让研究变得更加有趣。他把为人师表做到极致,让我受益匪浅。事实上,他也影响了我做导师的方式。

还有几位资深的女教授是我的良师益友,她们同样是我的榜样,并且一直都很支持我。 
问:您认为作为一名导师,最可贵的品质是什么?
 
颜:理解和鼓励吧。不要强迫学生接受自己的建议,而是要选择倾听,并一起解决问题。
 
问:您认为您的职业最大的好处是什么?

颜:自由。自由地安排工作、自由地选择项目、自由地选择合作者和工作团队。
 
问:那最大的挑战是什么呢?
 
颜:时间管理。当电子邮件和邀请变得越来越多的时候,管理时间就变得越来越困难。 
问:科研工作带给您哪些通用的技能?其中哪个对您的事业最有帮助?

颜:批判性思维,以及对任何情况都能进行客观、全面的评估的能力。
 
问:如果现在有学生或年轻科研人员对您的研究领域感兴趣,您会推荐哪些期刊或资源呢?
 
颜:很多期刊都发表了我们这个领域的研究进展,举几个例子,Nature,Science,
Cell,PNAS,Molecular Cell,还有eLife,都是很好的综合类读物。还有许多在线资
源,如iBiology研讨会,以及YouTube上关于结构生物学、电镜和X射线晶体衍射的讲座。
 
问:您平时有什么爱好或娱乐活动吗?
 
颜:旅行,看小说,看电视,写博客。
 
问:您想对年轻时候的自己说点什么?
 
颜:勇往直前!
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