饿肚子，寿命更长？还能重塑免疫

现在的年轻人减肥，那真是自带“修行”属性。不吃晚饭、不喝奶茶、不碰炸鸡，每天靠清汤寡水续命。一边嚼着菜叶子，一边在社交平台上打卡“热量赤字”。在他们眼里，只要忍得住饿，变瘦就只是时间问题。这画面怎么看，都像是一群自愿投身“清苦门派”的现代苦行僧。
但这场“忍饿修行”可不只是为了体重秤上的那几个好看的数字，已有越来越多的研究发现，饥饿感本身竟藏着一套“身体自修”机制。除了帮助瘦身塑形，还能调节免疫、延缓衰老，堪称养生界的隐藏高手。
近期，曼彻斯特大学的研究团队就在Science Immunology上发表了一项研究[1]，揭示了“饿一饿”背后的一大惊人秘密：大脑对饥饿的感知，竟然可以直接影响外周免疫细胞的动态调节，而这个过程和身体是否真的缺能量无关——也就是说，光是“觉得饿”，就足以让免疫系统跟着发生变化。
通常我们认为，饥饿或进食状态下，营养物质（比如葡萄糖、氨基酸）的变化会通过调节器官的代谢活动，进而间接影响免疫系统的运作。但这项研究却带来了一个颠覆性的发现：大脑对饥饿和饱腹的感知足以调节外周免疫细胞的动态，而不依赖于实际的能量状态。
这一发现源于科学家们对一个现象的长期好奇：当人或小鼠禁食超过一定时间（比如20小时），血液中一种叫 Ly6CHi的单核细胞会明显减少。这类细胞被称为免疫系统的“急先锋”，在感染或组织损伤时，它们能第一时间赶到现场，清除病原体和受损组织。然而，在一些慢性炎症性疾病中，比如动脉粥样硬化、代谢综合征，甚至某些癌症中，它们却容易“出力过猛”，造成组织损伤，反而推波助澜病情恶化。

那问题来了——这些细胞数量的下降，是因为体内“粮草”不足、免疫系统被迫“节衣缩食”？还是说，大脑先一步“察觉到饥饿”，主动发出某种信号来抑制免疫反应？研究者们决定直捣“中枢”。

这意味着，即便营养并未短缺，光靠大脑“觉得饿”，免疫系统就开始做出反应了。

仿佛身体“以为自己吃饱了”，就放松警惕，让Ly6CHi这些“激进”免疫细胞重新上线。

不难看出，饥饿感的“幕后推手”——AgRP神经元，确实具备调控免疫系统的“充分性”。只要它们一被激活，免疫系统立刻做出反应，外周血液中的Ly6CHi单核细胞数量就会迅速下降。但光知道“激活有用”还不够，研究者们更关心的是，若把这些神经元完全“关闭”，免疫细胞的反应会不会受到影响？

这一现象无疑强调了AgRP神经元在应对饥饿时的重要性——它们是饥饿信号的关键传递者，缺少了它们，连最基本的饥饿反应都受到了影响。

这就表明，AgRP神经元的正常活动对免疫细胞数量的调控是必不可少的。换言之，虽然饥饿感确实能够驱动免疫细胞的减少，但这种效应并不是单纯由能量短缺引起的，而是大脑中特定神经元的“指挥”在发挥作用。

那么，深居颅内的AgRP神经元究竟是如何“远程操控”免疫系统的呢？研究团队顺藤摸瓜，发现了几条神秘的“通信线路”。
原来，AgRP神经元并非仅仅在大脑内活动，它们通过交感神经系统调节肝脏中的mTOR通路。mTOR通路在细胞生长、代谢和免疫调节中扮演着关键角色。AgRP神经元一旦活跃，它们会抑制mTOR信号的传递，导致肝脏分泌的趋化因子CCL2减少。CCL2是一个招募免疫细胞，特别是Ly6CHi单核细胞的重要信号分子。当CCL2减少时，这些免疫细胞的数量随之下降，免疫反应也随之受到调节。

不过，AgRP神经元不仅通过交感神经系统影响肝脏，它们还能够促进肾上腺皮质激素的释放。这些激素通过激活糖皮质激素受体（GR），帮助放大免疫反应，尤其是在单核细胞数量的变化上。
总的来说，这项研究提示，饥饿，远不只是胃里空空如也的感觉。它其实是大脑精心策划的一场“全身总动员”。在这场复杂的生理调控中，AgRP神经元扮演着多面手的角色。一方面，它们驱动我们寻找食物、补充能量，是生存本能的“发动机”；另一方面，它们又能绕过“是否真的缺能量”这一前提，独立地调整免疫系统的运作节奏。
这一发现也为理解代谢状态如何影响免疫功能提供了新的视角，可能对治疗肥胖、炎症性疾病和恶病质等代谢相关疾病具有重要意义。
每当提起禁食、热量限制这类饮食相关话题时，人们往往都会联想到另一个广为关注的终极命题——延长寿命。毕竟，从古至今，“长生不老”一直是无数人梦寐以求的愿望。以往的研究中，科学家们普遍将目光投向了食物摄入量本身，探讨“吃七八分饱”与“延年益寿”之间的关系。然而，他们却忽略了一个看似微不足道、但可能同样关键的因素——饥饿感本身。
直到一项发表在顶刊Science的重磅研究[2]打破了这个固有思维，给出了令人意外的新发现：饥饿感本身足以延长寿命，而非食物摄入量影响了衰老。

长期以来，“饥饿感”一直被视为进化保留下来的本能驱动，帮助动物在食物稀缺时寻找营养。但这项研究进一步提出了一个非常深远的问题：“饥饿”这种主观状态本身，是否会独立地影响生命进程（比如衰老和寿命）？
在这场关于延长寿命的探索中，支链氨基酸（BCAAs）成了一个特别“惹眼”的角色。为什么这么说呢？因为以往的研究表明，减少BCAAs的摄入不仅能延长寿命，还能增强动物对蛋白质的摄食欲望。基于这个发现，研究人员决定深入探讨BCAAs如何影响营养感知与寿命调节。为了确保实验结果的精准，他们设计了一种特殊的饮食系统，只改变BCAAs的浓度，而其他的营养成分（如其他氨基酸）则保持不变。 

由此可见，少吃BCAAs不仅没有让果蝇营养不良，反而延长了它们的寿命，这让研究人员不得不重新审视“摄入量”与“寿命”之间的关系，或许答案并不在于吃得多或少。接下来，研究人员提出了一个有趣的假设：减少BCAAs是否激发了果蝇的“饥饿感”？



这再次印证了一个重要观点：饥饿感本身确实有助于延长寿命。那么，饿肚子如何“逆天改命”？这一切的背后，实际上与基因的变化密切相关。
当果蝇摄入低浓度BCAAs饮食时，大脑中的组蛋白H3数量锐减，其关键修饰位点H3K9的乙酰化水平显著降低。与此同时，一种名为H3.3的组蛋白变体大量登场。这种“组蛋白换岗”如同一场基因表达的动态调音——H3.3的灵活特性使染色质结构更松弛，大量与进食动机相关的基因被激活，果蝇因此疯狂觅食。
然而，当研究人员阻断组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或敲除H3.3的伴侣蛋白Hira后，果蝇的暴食行为戛然而止，但寿命仍显著延长。这证明饥饿感通过两套机制调控生命：一套通过H3.3驱动短期暴食，另一套通过表观遗传重编程延缓衰老。
换句话来说，饥饿感先通过急性刺激（如H3.3介导的暴食）维持生存，再通过慢性适应（如表观遗传重编程）降低代谢压力，最终延长寿命。这也解释了为何间歇性禁食、蛋白质限制等饮食策略能在多种生物中奏效——它们本质上都在“训练”机体适应饥饿，激活深藏的抗衰老程序。

总的来说，这项研究提示延长寿命的关键不在于吃得多或少，而可能是大脑“感到饿”的状态本身。
看来，饥饿感，这个被进化刻入基因的本能，正被科学重新解码。它不仅是求生的号角，更是免疫调节师和寿命管家（不过，饿是真的很难熬啊，饿的时候感觉能吞下一头牛）。
仍需指出的是，研究[1]主要基于小鼠模型，研究[2]主要基于果蝇模型，其结果在人类中的适用性需要进一步验证。