回复 28楼 一点感想 的帖子 我不是医生，不敢乱说。以下来自chatGPT。 有不同的种类，副作用也都不一样。 Estrogen receptor (ER) hormone blockers are a critical treatment option for hormone receptor-positive breast cancer. These therapies target the role of estrogen in fueling the growth of ER-positive breast cancer cells. Below is an overview of the commonly used ER hormone blockers, their mechanisms, and potential side effects. Types of ER Hormone Blockers 1.Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) Examples: Tamoxifen, Raloxifene Mechanism: These drugs bind to estrogen receptors and block estrogen from attaching, which inhibits the growth of cancer cells. In some tissues (like bone), they can act like estrogen, but in breast tissue, they act as estrogen blockers. 2.Aromatase Inhibitors (AIs) Examples: Anastrozole, Letrozole, Exemestane Mechanism: Aromatase inhibitors reduce the production of estrogen by blocking the enzyme aromatase, which converts androgens to estrogen, especially in postmenopausal women. 3.Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) Example: Fulvestrant Mechanism: SERDs bind to estrogen receptors and promote their degradation, reducing the number of estrogen receptors available for activation. 4.Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) Agonists Examples: Goserelin, Leuprolide Mechanism: These drugs suppress estrogen production by temporarily shutting down ovarian function in premenopausal women.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 今儿讲讲癌症治疗里用到的抗体偶联药 （Antibody-drug conjugate, 简称 ADC）。以前我不大关注这个领域，因为不像癌症的免疫疗法那样，有完美自洽的的生物学理论基础。不过这几年ADC这个领域很火，有很多大宗的交易，而且在乳腺癌领域的应用特别成功，所以我还是讲讲它的故事吧。
开宗明义，先把癌症治疗里常用到的药物类型介绍一下。这里划分的依据不是杀死癌细胞的原理 （比如说是药物直接杀死癌细胞，还是激发免疫系统杀）， 而是药物本身的分子特性。
化疗药（chemotherapy），是一些小分子化合物，它们能杀死正在快速分裂的细胞。一个健康的成人体内，大部分器官里的细胞都停止分裂了。所谓癌细胞，就是人体里原本正常的细胞发生突变，得到了不受限制不停分裂的功能，所以就成为了化疗药物特别好的靶点。除了癌细胞，一个成年人体内还是有一些正常细胞在分裂的，比如骨髓里的造血细胞，比如发根的毛囊细胞，比如口腔里的粘膜细胞。使用化疗药物来杀死癌细胞，就免不了要误伤这些正在分裂的健康细胞。所以化疗药的副作用往往特别大。
抗体药 （antibody therapy），一般特指的是单克隆抗体药。抗体是一种特殊的蛋白质分子，是后天免疫系统里的B细胞制造的，特点是准确性高，一个抗体就能认出一个靶点，很少有脱靶的现象出现。用抗体药来治疗癌症，通常是先筛选出一种能准确识别特定癌症细胞的抗体，然后通过克隆的方法大规模生产。这些抗体药，有的能切断癌细胞诱发自己不断分裂的通路，有的能刺激癌细胞自杀，有的能激活免疫系统的其它成分来攻击癌细胞。结果就是能精准地对付癌细胞而不会牵连到不相关的健康细胞。要说缺点嘛，对癌细胞的杀伤力有时候没那么强。
所以呢，现在有两种对付癌细胞的武器，一种是杀伤力强大但精准性低的化疗药物，另一种是精准性高但是杀伤力略逊一筹的抗体药物。看到这里，你的脑袋是不是应该“叮”地一声响：为什么不把这两类药物结合起来，制造出一种杀伤力又强精准度又高的药物呢？没错，这就是抗体偶联药物---ADC--的基本思路，把有毒性的小分子化合物连接到抗体蛋白质上，通过抗体对癌症细胞的精确识别，把化疗药直接输送给癌细胞。
说起来，ADC的概念并不是最近才形成的。早在二十世纪初，现代免疫学之父 Paul Ehrlich 就提出了用“Magic Bullet”来治疗癌症的想法了。他是这么描述的：
“If a compound could be made that selectively targeted a disease-causing organism (cancer cell), then a toxin for that organism could be delivered along with the agent of selectivity”
这里的核心理念是：准确识别出癌细胞，然后把毒素精准投递给癌细胞。这描述的不就是ADC吗？
ADC得到批准治疗癌症，已经是千禧年之后的事情了。下面这张图显示了得到这类药得到FDA批准的年份。
从这张图里可以看到，第一款ADC是在2000年被批准的。这款药是 Pfizer家的产品Mylotarg，抗体的靶点是一种血液癌（AML）细胞表面表达的蛋白质CD33。这款药的生涯挺戏剧性的，2000年批准上市，但是因为药物毒性太大，厂家于2010年主动退市了（所以看到图中2010年的批准量是-1）。Pfizer对这款药重新进行临床试验，调整使用方法和适用人群，到了2017年又重新得到批准上市。
因为这一系列退市重新上市的经历，Mylotarg早年的销量不怎么好。到了2011年, 终于有第二款ADC （Adcetris）得到批准上市，是西雅图的一家生物科技公司叫做Seattle Generics的产品, 靶点是另外两种血液癌（HL， ALCL）细胞表面的蛋白质CD30。
到了2013年，第一款针对固体肿瘤的ADC得到批准了，是Roche家的Kadcyla。这款药值得好好叨叨。
为啥要叨叨Kadcyla呢？因为这款药的前身是具有划时代意义的治疗乳腺癌的抗体药Herceptin, 中文名叫赫赛汀。对乳腺癌有点了解的人应该对这个名字耳熟能详。我这儿稍微分个杈，讲讲它的原理。
癌细胞原本是人体内的正常细胞，因为在DNA基因组里积累了一些变化，逐渐获得了无限分裂的能力。能引发细胞癌变的基因叫致癌基因（oncogene）。1985年，一家叫Genentech（中文叫基因泰克）的生物科技公司里的几个科学家，发现了一个叫HER2的致癌基因。 （Genentech是历史上第一家生物科技公司，也特别有故事，回头我写写。）
为什么说HER2是一个致癌基因的呢？一方面，观察到在大概30%的乳腺癌患者的癌细胞里，HER2的DNA序列扩增了，也就是说这些病人癌细胞里HER2基因的数量比正常细胞要多，癌细胞表达出来的HER2 蛋白质数量也比正常人多得多。携带这种癌细胞的乳腺癌患者，癌症发展的进程更凶猛，死亡率也更高。另一方面，在人体外进行的细胞培养实验发现，如果人为地引入更多份HER2基因， 正常细胞也能获得无限分裂的能力。（顺便说一句，生物学里，DNA序列也就是基因的名字用斜体字表示， 这个基因编码的蛋白质叫同一个名字，但是用正体字表示。）
Genentech 的科学家们，筛选出一种专门针对HER2蛋白质的抗体，能阻断过度表达HER2基因的癌细胞的无限分裂，同时又不影响正常细胞的功能，给它取名叫Herceptin。1998年， Herceptin得到FDA批准，用于治疗HER2基因扩增的乳腺癌患者。这是人类史上第二款用于治疗癌症的单克隆抗体，也是第一款用于治疗固体肿瘤的单克隆抗体。从1998年批准上市到现在，全球大概有三百万乳腺癌患者使用过这款抗体药。在这款抗体药上市之前，HER2基因扩增，并且癌细胞已经转移的晚期乳腺癌患者，平均生存年限只有一年半。但是到2015年，这类晚期乳腺癌患者的平均生存年限已经延长到了四年半。
讲回Kadcyla， 这个药是Genentech 公司在Herceptin基础上，做出来的新一代治疗HER2过度表达的乳腺癌患者的抗体偶联药，是历史上第一款针对固体肿瘤的ADC。既然是Genentech 公司做出来的，为什么我前面说是Roche家的产品呢？因为Genentech 2009 年被 Roche 全资收购，成为Roche的子公司。
Herceptin是一款单克隆抗体， 能阻止过度表达HER2基因的癌细胞的无限分裂，但本身并不能直接杀死这些癌细胞 （有些单克隆抗体药比如Herceptin，还能激活患者的免疫系统，去杀癌细胞，有ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) 和 CDC （complement-dependent cytotoxicity) 两种机制，这里就略过不讲了）。但是如果给Herceptin连接上小分子化疗药， 就不但能阻止癌细胞分裂，还能直接用毒素杀死癌细胞，所以疗效能更上一个台阶。
2013年，Kadcyla 获得FDA批准用于HER2过度表达，且癌细胞已经转移的晚期乳腺癌患者。到了2019年，又获批用在HER2过度表达的早期乳腺癌患者上。从下面这张图看到，HER2过度表达的早期乳腺癌患者在手术切除肿瘤后，比较接受Heceptin 单克隆抗体做维持治疗的患者（绿线）， 和接受Kadcyla 抗体偶联药做维持治疗的患者（红线），五年后的生存率分别是 77% 和 88%。
Kadcyla 的效果这样好，一直到2022年都是ADC这个类型药物里卖得最好的。2022年，全球ADC药物的销量大概有五十亿美元，其中 40%以上的销量都是Kadcyla贡献的。但这个势头在2023年被另一个针对HER2的抗体偶联药扭转，这就是 Enhertu。
Enhertu是日本制药公司第三一共 （Daiichi Sankyo）的产品，2019年获得FDA批准。它也是基于Herceptin的抗体偶联药， 但是与Kadcyla不同的地方, 主要在于抗体上携带的毒素不一样。Enhertu 携带的毒素有一个特别的性质，就是被输送给表达HER2蛋白质的癌细胞并杀死这个细胞之后，毒素会泄露出来，再杀掉附近其他的癌细胞。这叫“旁观者效应” （bystander effect)。 就好比说一群癌细胞中只有一个细胞表达了HER2蛋白质，Enhertu在杀死这个目标癌细胞之后，还能顺手把附近其他没表达HER2的癌细胞也消灭了。这多厉害呀！
表现在临床上， Enhertu的疗效比Kadcyla 好了一大截。在下面这个图中， 在癌细胞已经发生转移的晚期乳腺癌患者中，使用Enhertu （ 蓝线）的，比使用 Kadcyla （灰线）的，平均寿命延长了十个月。
前面说过， 单克隆抗体药 Herceptin 和 抗体偶联药 Kadcyla 的受众，都是HER2过度表达的乳腺癌患者。但是因为Enhertu有“旁观者效应”这个武器，它对HER2表达程度的要求低得多，只要有少量癌细胞表达了一丁点HER2 蛋白质，Enhertu就能有效地杀死附近所有的癌细胞。
Enhertu 这个性质，还让它能用在乳腺癌以外的癌症上。2024年4月，Enhertu得到FDA批准， 可以用在所有表达 HER2蛋白质的固体癌症上。比如胃癌, 膀胱癌， 胰腺癌，肺癌等很多种癌细胞，都有一定程度HER2 蛋白质的表达。所以携带这些癌细胞的患者也都可以受惠。
最后再说说另一种应用在乳腺癌上十分成功的抗体偶联药，叫Trodelvy。很多人都知道，乳腺癌中最难治疗的是三阴性乳腺癌 （triple-negative breast cancer)，一直到2020年都没有针对这种癌症的靶向药物。幸运的是，接近90% 的三阴性乳腺癌患者的癌细胞上，会表达一种叫TROP2的蛋白质。Trodelvy 就是专门针对TROP2的抗体偶联药，能有效地把毒素输送给这种癌细胞。Trodelvy的横空出世，给三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。
ADC这一类药物在过去六至七年间实现了飞速发展, 屡奏胜歌。将来一定也会给癌症治疗带来翻天覆地的变化，让咱们拭目以待。
（全文完） ---------------------------------------------------------- 敝帚自珍地给旧帖子做个索引
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原贴在这里 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=3066173&fid=398 楼主mm的诊断是 “FISH Her-2 negative， IHC 2+ Her-2 low"， 这是什么意思呢？
FISH stands for fluorescence in situ hybridization, 是一种检查DNA层面基因数量的方法。比如我正文里讲到的HER2的DNA序列扩增，用FISH的方法就能看到。“FISH Her-2 negative”， 意思并不是患者没有Her2 这个基因，而是患者的癌细胞里 Her2 基因数量和正常人一样多，并没有扩增。
IHC stands for immunohistochemistry, 是一种检查蛋白质表达数量的方法 （还记得中心法则吧？ DNA -》RNA -》蛋白质/protein)。 Her2 LOW IHC 2+ 的意思是Her2 蛋白质有表达，但是表达量偏低。IHC 要在3以上，才算是 Her2 蛋白质过度表达。
隔壁mm的情况，HER2 基因并没有扩增，HER2 蛋白质有表达但不多，这时候可以用针对HER2 蛋白质的抗体偶联药enhertu，机理我正文下面会写到。
谢谢MM辛苦科普！！！
谢谢专业人士表扬！摇着尾巴说。
千万不要误导大家啊。。我哪里是专业的。。 版上有你科普真是大家都福气。 你的才华大大的！
不敢当不敢当，我只不过比较喜欢学习，然后比较会讲故事。
不为钱财喜欢学习，这样的人就没有好吧。 你还擅长讲故事，这难道不是才华，我看Trump, Vivek 也就干这么个事。。。
嗯，能和Trump相提并论，我一时竟不知是喜是悲
既然讲到曾经的ADC王Kadcyla的发明史，怎么能不提一下这款药的毒素小分子的发明者ImmunoGen公司呢？ADC药物开发的老大哥，曾与Seagen, Genentech并称为ADC领域的“三巨头”。Kadcyla的毒素小分子DM1就是由ImmunoGen公司开发并出售给了Roche。 楼主这张 ADCs by year图如果衍生到2022年就会多一款药叫Elahere。这是一款由ImmunoGen开发的ADC药，治疗叶酸受体α (FRa)高表达卵巢癌。目前已经在美国和欧洲批准上市，预计今年底在中国也会批准上市，希望造福更多的病人。
谢谢指点，说得好棒！其实这一篇从年头写到年尾，写得这么踌躇，就是因为ADC这个题材太专业了，如果要扒开细讲，从抗体，连接子，小分子毒素，到杀死癌细胞的机制，都有一堆东西可以讲。但是这篇是写给普通受众的，写得太专业，一个是不好懂，另一个容易让人觉得太遥远和自己不相干。我也是想到乳腺癌这个切入点，才蹭蹭蹭写完的。
妈妈咪呀，真不敢当。恨不得挖个地洞躲起来。
我不是医生，不敢乱说。以下来自chatGPT。 有不同的种类，副作用也都不一样。
Estrogen receptor (ER) hormone blockers are a critical treatment option for hormone receptor-positive breast cancer. These therapies target the role of estrogen in fueling the growth of ER-positive breast cancer cells. Below is an overview of the commonly used ER hormone blockers, their mechanisms, and potential side effects.
Types of ER Hormone Blockers 1.Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) Examples: Tamoxifen, Raloxifene Mechanism: These drugs bind to estrogen receptors and block estrogen from attaching, which inhibits the growth of cancer cells. In some tissues (like bone), they can act like estrogen, but in breast tissue, they act as estrogen blockers. 2.Aromatase Inhibitors (AIs) Examples: Anastrozole, Letrozole, Exemestane Mechanism: Aromatase inhibitors reduce the production of estrogen by blocking the enzyme aromatase, which converts androgens to estrogen, especially in postmenopausal women. 3.Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) Example: Fulvestrant Mechanism: SERDs bind to estrogen receptors and promote their degradation, reducing the number of estrogen receptors available for activation. 4.Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) Agonists Examples: Goserelin, Leuprolide Mechanism: These drugs suppress estrogen production by temporarily shutting down ovarian function in premenopausal women.