我眼中的仿制药（Generic Drugs）

（雷继峰 安必生） 什么是仿制药？     简而言之，仿制药与原研药治疗效果相同，安全性相同。仿制药因成本较原研药低许多，其价格远低于原研药的价格。   【仿制药的定义】仿制药是与原研药（也称专利药或品牌药）具有相同活性成分，相同剂量，相同给药途径，相同剂型和相同适应症 的药物。例如， “顺尔宁”普通片是美国MSD公司的原研药，“顺尔宁”与其仿制药的活性成分都是孟鲁司特钠，剂量都是10mg，给药途径都是口服，剂型都是片剂，适应症都是治疗哮喘和过敏性鼻炎。    如今的仿制药和以前的仿制药有什么区别呢？细心的朋友们可以发现最近几年上市的仿制药品，其包装盒上多了一个图案，表明该仿制药通过国家药品监督管理局“仿制药一致性评价”。
  什么是“仿制药一致性评价”呢？     “仿制药一致性评价”是国家药品监督管理局（简称药监局）自2015年在全国范围内开展的一项旨在提升现有仿制药质量和疗效的一项利民利国的评价工程，“仿制药一致性评价”是对2015年前已上市获批的仿制药在质量和疗效上与原研药（也称专利药或品牌药）一致性的科学评价，对2015年以后申报的仿制药按同样的科学评价标准进行评价审评，评价审评主要包含以下几个方面：    第一，药学等效性【英文是Pharmaceutical Equivalence,简称PE】的评价，仿制药与原研药须具有相同的活性成分、相同的剂量、相同的给药途径、相同剂型和相同的适应症等，即仿制药与原研药必须五个相同。    除了以上五个相同外，仿制药的质量标准须与原研药的质量标准相当，即仿制药必须符合适用的质量标准，我国药监局药品审评部门（ Center of Drug Evaluation，简称CDE）审评时，会参考原研药的质量标准，要求仿制药的质量标准不低于原研药的质量标准。原研药若在中美欧已获批上市，我国仿制药还需要符合我国药典（Chinese Pharmacopeia）或国家药监局批准的药品质量标准、美国药典（US Pharmacopeia）和欧洲药典（EU Pharmacopeia）。    药品的质量标准包括药物活性成份（API, Active Pharmaceutical Ingredient）的质量标准和制剂成品（Finished Products）的质量标准，常用的制剂剂型以口服固体制剂如片剂和胶囊为主，其质量标准包括含量，含量均匀度，杂质，崩解，溶出度等质量指标；无菌制剂如注射剂，滴眼剂等其质量标准包括无菌性、装量、杂质、可见异物、澄明度等质量指标，且要求仿制药的辅料成分和用量须与原研药一致。    药品审评部门审评时更关注通过工艺过程保证药品质量，即关注所谓的 CMC（ Chemistry &Manufacture Control 化学和生产控制），通过活性原料药的物理化学性质的研究和控制，通过辅料和包装材料等物料的质量控制，处方配比和工艺过程的控制，中间产品的质量控制等实现制剂成品的质量控制和保证。      第二，生物等效性【英文是Bioequivalence 简称BE】的评价，生物等效性评价包含许多科学的评价方法，各国药监机构都将药代动力学（PK）方法作为首选和主要的评价方法， 药代动力学方法就是测量药物活性成分在生物体液中（血浆，尿液等）的浓度，要求仿制药的药物活性成分在体内的吸收、分布和代谢情况与原研药的一致。其他BE的评价方法有：体内药效对照法（PD）、临床试验终点（Clinical End Point）、体外对照法（In Vitro）方法如体外溶出度和其他物理化学指标以及药监机构认可的其它方法。    药代动力学（PK）方法是指同一组受试者（通常为健康人，个别情况下为患者等）分别服用仿制药和原研药后，测量在受试者体液中的药物浓度随时间的变化，服用仿制药和原研药后的同一组人群中具有几乎相同的药物吸收速率和程度则认为生物等效性。具体讲，一组受试者先服用仿制药，定时取血来检测其血药浓度（血液中药物的浓度），经过一段时间清洗期后仿制药在人体内浓度几乎为零时，同一组受试者再服用原研药，同样取血来检测其血药浓度，比较同一组受试者服用仿制药和原研药后的药物在血液中的浓度和吸收的程度（科学上使用Cmax 和AUC两个指标），两个指标符合预定的国际通行的接受标准，则视为生物等效。    美国，欧洲，日本和世界卫生组织在审评仿制药均非常一致地认为仿制药同时具备与原研药的药学等效和生物等效时，就是治疗等效，在临床使用上可以相互替代。即治疗等效=药学等效+生物等效。我国药监局在审评仿制药时的评价方法和接受标准完全与欧美日等发达国家相同。
   第三，相同的适应症，仿制药与原研药（参比制剂）须具有相同的说明书，相同的使用条件和适应症。即仿制药通常与原研药在治疗疾病的种类上、用药人群、用法用量上保持一致。
   第四，研发和生产企业均遵守相同的研发质量管理规范（GLP/GCP）和生产质量管理规范（GMP）     仿制药的质量和疗效源于设计和研发，研发企业以药学等效和生物等效为目标，设计处方和工艺，制定质量标准并开展生物等效的研究。    仿制药的研发和生物等效的试验研究须符合国际通行的管理规则（例如GCP，GLP以及ICH Q7，Q8和Q9等技术指南，ICH：International Conference of Homonization）和国家药监局CDE颁布的有关技术指南。    仿制药的技术转移按照国际通行的规则（例如ICH Q10， Q11， Q12等技术指南） 的要求，要保证仿制药的生产工艺和检验技术知识转移给经过培训的工厂相关人员    仿制药的生产须符合以上ICH 相关质量管理规则及国家颁布的药品生产质量管理规范简称Good Manufacture Practice ，简称GMP，GMP对生产药品的从业人员的资质和职责、厂房设施和生产设备的条件，生产工艺过程，分析检验方法，质量管理体系等有明确严格的要求；保证仿制药的生产过程没有污染和交叉污染；保证仿制药的生产和检验按照CDE批准的生产工艺和分析方法进行。      第五，国家药品监督管理局（简称药监局）的药品审评部门（CDE）对上述有关“药学等效和生物等效”的研究和试验资料按照国际通行的技术标准和程序进行严格的审评；药监局药品审核查验部门还要对药品研发机构，药品临床试验机构（包括生物等效性研究机构或临床研究机构）和药品生产企业等进行现场核查，确保药品研制和生产提交的数据真实可靠，均按照GMP执行；药监局药品检验部门还要对申报的仿制药的药品质量按照原研药相同的质量标准进行复核，对仿制药的样品进行检验。符合上述几个方面要求并在审评、核查、检验均合格后，由药品审评部门（CDE）提交建议批准，再经药监局注册管理部门（药品注册司）再次复核后，仿制药才会获得药监局的 “仿制药一致性评价” 的批准。   通过“仿制药一致性评价”并非容易     国内外的医生和患者都对仿制药的质量和疗效有一定程度的顾虑和担心。2015年以来，国家药监对已经上市销售的仿制药开展“仿制药一致性评价”，对新申请的仿制药严格按照一致性评价的标准要求进行审评， “一致性评价”的严格要求为患者带来药品有效性和安全性的保障。    仿制药的研发和生产是一个科学研究和技术创新的过程，原研药在处方和工艺技术有各种专利和非专利壁垒，需要逐一攻克。仿制药研发和生产并非易事，也是一个复杂，漫长又艰难的过程。有些原研药其化合物专利过期多年了，依然没有仿制药上市，例如有些吸入制剂、外用制剂、长效缓控释注射剂等。原研药高昂的价格限制了患者的广泛使用，各国政府从公共健康和控制医药费用两个角度考虑，都在出台各种政策鼓励仿制药的研发、生产和使用。“仿制药一致性评价”是国家药监局基于欧美通行技术标准经过严格审评后授予的，通过一致性评价的仿制药与原研药是"治疗等效，即药学等效和生物等效的"，仿制药和原研药在临床上可以相互替代。   仿制药便宜，质量疗效可靠吗？     世界各国的仿制药普遍较原研药便宜许多，老百姓普遍都认为 “一分钱，一分货”，仿制药那么便宜，质量和疗效可靠吗？相信这一定是患者和临床医生的共同疑问！那么，我们来分析一下原研药的价格和仿制药的价格是如何构成？    原研药是创新的一种药物，可以理解为一种发明创造或发现创造，发明或发现药物的临床治疗作用的过程需要大量的研究资金，还需要大量资金用于长时间的临床前的安全性研究（动物试验）和临床试验研究（人体试验），用以筛选和评价药物的安全性和有效性。新药的研发成本通常高达10亿美元，甚至50亿美元，历时十余年时间，新药一旦批准上市后，原研药公司还要雇佣大量的医药专业人才对临床医生进行新药的药理药效的教育和宣传，市场推广费用巨大。    在原研药新药专利过期后，任何制药企业均可以合法地进行仿制研究。相比之下，仿制药的研发成本较原研药的研发低了很多，仿制药不需要为临床研究投入大量资金，但需要做到与原研药的药学等效和生物等效（即上文所介绍的“一致性评价”）    综上所述，原研药的价格 = 药物生产成本（活性原料、辅料和生产制造费用） + 新药的发明研究成本分摊 + 新药的临床试验成本分摊+新药的宣传和促销+ 较高利润，因为原研药是独此一家并有特定治疗功效，其定价是尽可能的高，只要市场可承受。而原研药的药物生产成本可能仅占原研药价格的1%-5%，除了较大的利润外，其成本主要是研发成本的分摊和巨大的市场促销费用。仿制药的价格 = 药物生产成本 +仿制药研发成本分摊+ 较小的物流和销售费用+合理利润，仿制药通常有多家制药公司，价格取决于市场竞争和生产成本，仿制药的价格通常是原研药的五分之一，十分之一，甚至更低。获得了一致性评价的仿制药与原研药的药学等效和生物等效，在临床上治疗效果一样，但价格比原研药低许多。仿制药价格之所以低是因为省去了高昂的临床研究费用和市场推广费用，多家仿制药的竞争使其利润大大降低，但价格低的仿制药的质量和疗效等同于原研药。       疗效相同但价格低廉的仿制药使得无法负担高昂原研药的患者群体获得了用药保障，特别是慢性疾病需要长期用药的群体的用药。仿制药在我国城乡的推广使用对我国这样一个发展中国家的公共健康意义重大，对国家医保控费意义重大，对我国制药产业的质量提升和发展意义重大。      国际上，原研药专利一旦过期，经药监部门审评后就可以上市销售仿制药，仿制药的用量在临床使用上占了大多数。美国2023年，大约有50亿个处方，其中45个亿的处方为仿制药，占处方总量的90%，而仿制药的销售额仅占10%（约600亿美元），说明仿制药在美国这样的发达国家为患者在广泛的疾病领域提供了最基本的治疗药物，美国仿制药用量巨大且价格低，仿制药为患者和政府节省了巨额支出，因此美国政府和药监局FDA非常重视仿制药的审批和使用，美国FDA主动向公众宣传仿制药，公开宣称FDA批准的仿制药其质量疗效与原研药相同，鼓励医生和患者使用仿制药（见附图1-4，FDA在各种场合宣传仿制药）。另外，在美国每一个原研药均有其商品名，原研药公司的医药代表常年向医生推销药品的商品名，因而医生仅仅知道原研药的商品名及其治疗作用，如商品名“Singulair ”是美国默沙东公司的原研药，用以治疗哮喘和过敏性鼻炎，美国医生给哮喘或过敏性鼻炎的患者开药方时，只写原研药的商品名“Singulair”的处方，医生可能并不知道其化学名是“Montelukast Sodium孟鲁司特钠”。美国患者拿到商品名的“Singulair”处方后，去连锁药店取药，在美国医院和药店是完全分离的，医院内通常没有药店，患者只能去连锁药店取药（美国有三大连锁药药店， CVS，Walgreens和RedAid），一旦有仿制药获批上市，这些连锁药店就会采购仿制药并给患者配“Singular”的仿制药。通常仿制药获得FDA批准后，仿制药就可以通过竞标进入连锁药店，连锁药店就会给患者配仿制药，因为美国各州立法要求仿制药的强制替代（Compulsory Substitution）,商业保险公司也按仿制药的价格给患者报销药费。     美国仿制药的这种法规安排，其实与我国国家医保局药品带量集中采购是一样的，两国均由药品支付方负责仿制药的采购。     在美国，仿制药不需要向医生推销，仿制药不需要进入医院，而是经过竞标（价格竞争，通常是独家中标）进入连锁药店或药品批发企业，其市场和销售费用较原研药低许多！
 图2     国家药品带量集中采购只选用通过“一致性评价”的仿制药，国家药监局严格监控集采中选仿制药     为了降低我国患者的医药负担和国家医保支付负担，2018年12月新组建的国家医保局参照国际相关实践，在我国4个直辖市和7个城市率先实施药品带量集中采购，采购的对象只限于通过“一致性评价”仿制药。获得国家药监局“一致性评价”的仿制药有资格参与国家医保局组织的“4+7”城市药品带量采购，中标的仿制药平均降价幅度52%，中标后这些过评的仿制药快速进入“4+7”城市几乎所有医院和部分医保药店，为百姓带来了有疗效可负担的好药, 仿制药企业也大大降低了仿制药的市场销售费用。    2018年12月至今6年来，国家医保局已开展九批十次药品带量集中采购，共纳入374个品种，平均每批约纳入42个品种，中选仿制药平均降价超过50%，涉及金额约占公立医疗机构化学药和生物药年采购额的35%。其中第五批及第七批最高降幅甚至超过了98%，通过推进国家药品带量采购的方式，大幅度降低了国内患者的用药负担。    集采药品涵盖抗感染、肿瘤、心脑血管疾病、胃肠道疾病、精神疾病等常见病、慢性病用药，以及用于抢救休克的多巴胺注射剂、用于催产的缩宫素注射剂等抢救药、短缺药、重点监测药品，涵盖十余个治疗领域，可以满足绝大部分临床治疗需求，满足“逐步覆盖各类药品”的要求，患者受益面进一步拓宽。    自2015年国家施行仿制药一致性评价以来，国家药监局坚定稳步推进了仿制药质量和疗效一致性的科学评价，严格按照国际通行的技术标准和方法开展仿制药的一致性评价，通过一致性评价品种已占临床常用化学药品的三分之二。为了确保国家集采仿制药的质量稳定可控，国家药监局对集采中选药品的供应企业，实行生产企业检查和中选品种抽检两个100%全覆盖，确保中选产品“降价不降质”。对于抽检有质量问题的仿制药企业，将列入国家集采违规名单，企业将面临取消中选资格、在2年时间内禁止参与国家及省级带量采购，从机制设计上，促使企业确保了中选集采产品的质量达到规定标准。   患者反馈与真实世界研究     在2016年后新申报批准的仿制药，其监管标准已经达到国际标准，所以视同为通过一致性评价，也给予仿制药一致性评价标志。但还是有个别患者在服用了通过一致性的仿制药后感觉效果不如原研药，这可能是多方面的原因造成的，不能因此而否定仿制药，有个体差异，也有心理作用，总感觉几角钱的仿制药不如几元钱的原研药效果好。    针对这些疑问，2021年6月起，首都医科大学宣武医院牵头对23个集采中选的代表性品种，开展临床疗效和安全性的真实世界研究，试验结果表明这些通过一致性评价的仿制药临床疗效和安全性与原研药相当。

本文的作者雷继峰先生是中国著名的药物制剂专家，曾在西安杨森、赛诺菲等跨国企业任生产负责人，也曾出任国际制药工程协会（ISPE）中国区负责人。雷继峰先生也是百洋制药的股东及董事，他主持设计建设的青岛百洋制药有限公司已经两次零缺陷通过美国FDA的处方药质量认证，生产的产品不仅供给国内患者，也向美国市场出口。本文客观地论证了仿制药与原研药之间的关系，对科学普及用药知识，优化医疗成本有非常重要的意义。(李洪奇，大成律所合伙人)

老雷是国内医药圈的牛人。

2017年中国改了仿制药申报标准以后我主持递交批准了几乎是第一个仿制药。我可以负责人的说国内那些人根本不懂。我如果想忽悠他们一忽悠一个准。不过我本着制药人的良心还有本身是美国上市公司的成本，确实做到了me too。但是实际操作起来国产药根本做不到me too。首先数据完整性都不能保证保证啥me too。我在国内的原则就是别得大病，小病硬抗。