（科普）Nutritional epidemiology 营养流行病学（2.间隙性断食的临床实验结果）

4 个月

楼主 (北美华人网)

Nutritional epidemiology, 中文叫营养流行病学，研究的是在人群中，饮食对健康和疾病的影响。这种研究的数据一般来自real-world data，就是在实际生活中观察到的数据，而不是来自有严格参数对照的临床试验。这个领域争议很大，科学界里既有很多有名望的人士为其摇旗呐喊，也有很多专业人士不以为然。今儿我就掰扯掰扯这个领域。我自己不是专业人士哈，欢迎大家纠错指正！

1. 引子
上周一，也就是2024年3月18号，全世界各大主流新闻媒体纷纷转载一项最新研究成果：当下非常流行的16：8间隙式断食法（也就是一天里只在一个8小时的时间段里吃东西，剩下16个小时不进食）把心脏病致死的几率提高了百分之九十一。
刚看到这个新闻，我就去找出处，源头是美国心脏协会年会发布的新闻稿： https://newsroom.heart.org/news/8-hour-time-restricted-eating-linked-to-a-91-higher-risk-of-cardiovascular-death
我想，美国心脏协会年会是个权威的会议，能正经八百发新闻稿，肯定是个口头报告吧？这里介绍一下，这种权威大型学术会议会有很多人投稿，评委们给投来的内容摘要评分，质量最高的会被邀请去做口头学术报告，其次的会被邀请去现场展示海报（poster），最差的就连展示海报的机会也没有了。另外值得注意的是，这些口头学术报告和海报的内容，因为没有经过peer review，也就是内行专业人士审阅和提改进建议，所以严谨程度参差不齐，总体来说可靠性比不上经过peer review后学术杂志上发表的文章。
之后几天渐渐有反对的意见出来，我才了解到这项研究是一个海报展示。海报的PDF file在这里：https://s3.amazonaws.com/cms.ipressroom.com/67/files/20242/8-h+TRE+and+mortality+AHA+poster_031924.pdf
先说数据来源, 来自美国National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES, https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm) 的问卷调查。
每年NHANES 从美国人口里挑选大概五千个人，邀请这些人回答一些问题，以此积累数据来观察美国人饮食习惯的变化趋势。挑选有一套非常复杂的multi-layer sampling strategy，保证在年龄，种族，性别，教育/收入上有代表性。被选中的人按要求在两个星期内做两次问卷，每次回忆自己前一天吃了什么，吃了多少，以及什么时候吃的。就是说，这个数据库里的每个人有两个数据点：是间隔不到两周的时间段里其中的两天。
3月18号发表的这张海报的作者，从NHANES的数据库里下载了从2003年到2018年之间 43，849人的问卷调查结果，筛掉了一些答案比较极端的参与者，比如吃得太多或者太少或者太奇怪的（海报上的用词是“unusual diet” ），又筛掉了一些没有后续健康信息的人，最后这项研究的样本量（sample size）是20，078人。数据是怎么分析的呢？我懒，直接贴海报里的图好了。

从图上看，关键词是 “the average of two dietary recall days"。就是说作者取了两周内两天的数据值，平均了一下，就算作研究对象的长期饮食习惯。我一开始很是友邦惊诧，觉得用两天的数据来当作长期生活方式的代表（proxy），从逻辑上完全讲不通。今天和几个做epidemiology的人讨论了一下，被教育说这种方法在统计学上是讲得通的。原因就是人群效应，在一个足够大的人群里，就算90%的人这两天的数据平均值不能代表长期饮食习惯，那在剩下10%的人里，这个假设是成立的。如果sample size足够大，是可以用统计学的方法消除掉那90%人的数据造成的noise，来计算这10%的人饮食习惯造成的影响的。
做epidemiology的朋友给我举了一个例子。比如统计人群里对不同颜色的喜好，这时候采访对象回答问题之前先扔个骰子，如果扔到1的话就回答自己的真正最喜欢的颜色，如果扔到任意剩下5个数字的时候，就随便选个颜色乱答。就是说有 1/6 的机会得到的是真实数据，剩下5/6 都是随机噪音（这里随机两个字很关键），如果采访的样本量足够大，从这1/6 真实数据里就能统计出整个人群的准确偏好。也就是说，如果样本量足够大，在随机噪音里只要有很小一部分真实数据，就能推出对整个样本群有意义的结论。
好吧，假设NHANES数据的样本量足够大，数据的random error不至于影响对数据的分析，咱们再往下看看这张海报里的分析方法是否严谨。
海报作者用的研究方法是Cox proportional hazard model 和cause-specific hazard model，模型考虑（adjust）了下面的各种因素：age, sex, race, total energy intake, education, income, food security status, smoking, drinking status, leisure time physical activity, diet quality score, body mass index (BMI), BMI squared, and self-reported health condition status. 考虑的因素很全面了，如果一定要挑刺儿的话，没有考虑family history。
我今天花了不少时间研究这些统计数学模型的原理，得出来得结论是海报作者的分析方法都是统计学里认可的，没什么大错的。这时再回头看各种反对意见提出的毛病，其实绝大部分都已经被统计模型涵盖到了，引申的结论是提反对意见的人大概也都不是做统计出身的，不是很懂这些数学模型。
看到这儿，你是不是要一拍大腿，说咋地反转了！难道海报作者得出的结论是可靠的吗？是不是就可以继续执行16：8间隙性断食呢？
但是问题又不是这么简单。就算海报作者用的数据是准确的，用的研究方法是被认可的，不代表得出的结论就是对的。根本原因是统计学方法可以消除random error （noise），但是没办法消除systematic error。这项研究的一个最重要的假设，是有特定饮食习惯的人是随机选择进食方式的。如果这项假设不成立，比如说选择一天的进食时间在8小时以内的人，和选择进食时间在12 到 16个小时的人，有本质的不同，那么对这两个人群之间进行的统计分析就没有意义了。
所以回到这张海报上来，作者得出的结论是 “Eight-hour TRE (time-restricted eating) was significantly associated with higher risk of cardiovascular mortality"，翻译成中文，就是“实行16：8间隙性断食的人有更大的机会死于心脏病导致的死亡”，到底对不对呢？我钻研一番之后答案是，我也不知道。好吧，大家现在可以吐血了。
我眼下能确定的，是就算作者的结论是对的，他们的结论也是相关而不是导致，就是说得不出因果推论。真实世界里的观察研究（Observational study based on real-world data），是得不出确切因果关系的推论的，只能用来产生假说（hypothesis），不能用来指导群体行为。Hypothesis 必须经过严格参数对照随机入组的临床试验（randomized controlled trial, RCT), 才能证实因果关系，而后才能用来指导群体行为。
总结一下，上星期心脏协会上发表的这项研究，也就是姑且一说，听众们也就姑且一听：现在的数据和研究成果不足以指导大家改变生活方式。

2.间隙性断食的临床实验结果
下面讲讲两个严格参数对照随机入组的临床试验，看看中长期间隙性断食（6到12个月）的影响。需要注意的是，两个研究的对象人群都是肥胖症患者，或者是有二型糖尿病的肥胖症患者。
2022 New England Journal of Medicine: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114833 2023 JAMA network ：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10611992/
两篇论文都发表在权威医学杂志上，非要分的话， New England Journal of Medicine 杂志的影响力更大。
临床实验是为了回答下面几个问题： 1.间隙性断食能帮助减轻体重吗？2. 如果是的话，间隙性断食为什么能帮助减轻体重？
首先，如果不刻意减少摄入食物总量，只是实行16：8间隙性断食法，真的可以减重吗？
2023 年 JAMA Network这篇论文里，作者找了７５个二型糖尿病患者，随机分配到３个组里：第一组是１６：８间隙性断食组　（Time restricted eating, TRE), 参与者只能在中午１２点到晚上８点之间的时间段进食，　但是不用计算摄入食物总量，在规定时间内可以随意进食；　第二组是节食组　（Calorie restriction, CR)，参与者每天只能吃平常食量的７５％；　第三组是对照组　（control）。下面这张图显示的是６个月后这三组人的体重，　HbA1c, 和血糖水平的变化。

可以看到，６个月后，间隙断食组（TRE）的参与者比起对照组（control）平均减了起始体重的３.６％，效果看起来比节食组（CR）还要好些，虽然两组减重的区别在统计学上不明显。　在降低HbA1c 和血糖水平方面，间隙断食组和节食组之间没有区别，都能有效降低这两项指标。
间隙性断食为什么能有效减重，最直接的原因是吃饭的时间段变短，结果吃得就少了。有好几个研究都证明了，把一天内进食的时间缩短到８小时以内，这样就算不刻意少吃，实际达到的效果是参与者每天摄入的卡路里平均减少了 200 到500卡。
除了减少摄入食物的总量，间隙性断食有没有其它好处呢？目前看来是不明显。
在2022 New England Journal of Medicine 的论文里，作者找了１３９个肥胖症患者，分成两组：一半人进入间隙性断食组（TRE），一天只能在８小时的时间段内进食，同时还要计算摄入食物总量，食量大概是平常的７５％；　另一半人进入节食组（Daily calorie restriction, DCR), 一天里随便什么时候进食，但是减少进食总量到平常的７５％。　１２个月后比较，两组减重的结果没有明显区别。

好了，关于间隙性断食就写到这儿。下面咱们说回　Nutritional epidemiology。

（tbc)