打 1 针管半年，超长效降压药来了？NEJM 最新结果发布

7 月 20 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项新药临床试验结果。 即便还只是 Ⅰ 期临床，这款来自生物制药公司 Alnylam 的降压新秀 zilebesiran 还是立即引发了广泛关注，甚至被视作「会深刻影响未来高血压管理和治疗」的「里程碑式的发现」[1]。因为，现在的降压药 1 天要吃 2 次，而这种药，2 次就可以管 1 年。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是高血压发生发展的关键机制之一，血管紧张素原（angiotensinogen，aGT）是血管紧张素的唯一前体，也是 zilebesiran 的作用目标。与已在美国上市 2 年、国内上市申报也已获得受理的长效降脂药 inclisran 同类，降压药 zilebesiran 也是 siRNA 类药物。   该药能与 N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合，且经过多种化学修饰。其中，GalNAc 能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，从而实现精准的肝细胞递送；化学修饰则能够帮助它在肝细胞内长期稳定存在。

zilebesiran 通过特异性地反义结合肝细胞内 aGT mRNA ，抑制其翻译，从而长期抑制肝细胞合成 aGT，同时不影响肾脏及其他组织的 aGT 合成。   在这项 Ⅰ 期临床试验由 A、B、D、E 四部分组成（Part C 在协议修订阶段已删除）。本次在 NEJM 发表的这篇论文，提供了在低盐和高盐饮食条件下单次递增剂量（Part A）和单次固定剂量（Part B）的双盲、随机、安慰剂对照研究结果，另外还展现了 Part E 的部分数据（Part D 还在进行中）[3]。   研究主要终点为安全性、次要终点为药代动力学和药效学特征，同时设置通过 24 小时动态血压测量的收缩压和舒张压相对基线的变化为「探索性终点」。   首先来看 Part A。   A 队列为停药 2 周后诊室收缩压在 130～165mmHg 的高血压患者，纳入后按 2:1 的比例随机分配，接受单次皮下递增剂量的 zilebesiran（10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 或 800mg）或安慰剂，并随访 24 周。

研究结果显示，接受 zilebesiran 治疗后，患者的血清 aGT 水平与给药剂量呈显著的负相关（第 8 周时 R=−0.56；95%CI −0.69～−0.39）。100mg 及以上剂量，从第 3 周开始即可将血清 aGT 水平降低 90% 以上，并维持至第 12 周。   200mg 以上的 zilebesiran 即与收缩压降低显著相关。第 8 周以后，收缩压降幅 10mmHg 以上，舒张压降幅 5mmHg 以上，且降压稳定，能在整个昼夜周期中保持一致、持续至 24 周。800mg 剂量在第 24 周时使收缩压、舒张压降幅分别高达 22.5mmHg 和 10.8mmHg。   接下来是 Part B。   与 A 队列纳入标准一致，研究评估了在低盐或高盐饮食条件下，给药量 800mg 对这些患者血压的影响。结果显示，低盐饮食组接受 800mg 剂量后，降压幅度更大，在更换为高盐饮食后，血压会恢复至基线水平。   最后，Part E 纳入的是收缩压在 135～165mmHg 且 24 小时动态平均收缩压在 130mmHg 以上的 18～65 岁高血压患者，评估 zilebesiran 800mg +厄贝沙坦 300mg 联合用药的效果。   结果显示，对于第 6 周时收缩压仍高于 120mmHg 的血压控制欠佳患者，zilebesiran 800mg 联合厄贝沙坦，可以实现更显著的降压效果。   同时，在安全性方面，107 名入组的高血压患者中，有 5 名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应。没有患者发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。
根据最新《中国心血管健康与疾病报告》，我国高血压患者达 2.45 亿，但在各项大型研究中控制率最高也仅为 16.8%。相比一天 2 次服药，如果 1 年 2 次就能平稳控制血压，显然能收获更好的治疗依从性 [4]。同为心血管病最重要的危险因素，血脂管理也面临着相似的困境。而在长效药物上，同样是针对上游通路的 siRNA 类药物、同样由 Alnylam 原研、同样一年只要打 2 针，诺华的长效降脂药 inclisran，已获美国国家食品药品监督管理局（FDA） 批准上市 2 年。

Inclisiran 有效成分为可以抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白 9（PCSK9）合成的 siRNA。该药可以同时降低细胞内、外 PCSK9 水平，让 LDL-C 浓度大幅降低。高 LDL-C 在心血管病的发生发展中作用关键，降低 PCSK9可以让更多 LDL 受体回到肝细胞表面，与更多 LDL 结合，进而将它们从血液中清除 [5]。   Inclisiran 的规格为每支预填充注射器 1.5mL，有效含量 284mg。FDA 推荐皮下注射给药，首次给药后间隔 3 个月给药一次，之后每 6 个月给药一次，维持期一年只需给药 2 次。作为首个，也是唯一获 FDA 批准上市的用于降低 LDL-C 的 siRNA 疗法，Inclisiran 目前已在 70 个国家获得批准。   该药原本适应证为治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。7 月 10 日，诺华公司发布消息，美国 FDA 已经批准对 Inclisiran 进行说明书更新，将其适应证扩大到 LDL-C 升高且合并其他心血管风险因素（如高血压、糖尿病）患者的一级预防 [6]。   本次新增的适应证，针对的是现阶段可以服用他汀类药物治疗的原发性血脂异常患者，换言之，就是适用人群得到了极大的拓宽。   根据诺华 2022 年财报，该药去年销售额为 4200 万美元，在第四季度增长贡献排名中位列第七。而诺华另一款心血管病药物沙库巴曲缬沙坦钠片则位列第一，销售额为 12.9 亿美元。诺华表示，该药在美国和其他市场的推出正在进行中，营销重点放在方便患者获取和加强医学教育 [7]。   siRNA 类药物凭借相对而言极长的药效，正在慢病领域开疆拓土，但治疗成本无疑还是最大的限制因素。目前在中国香港上市的 Inclisiran，每支价格为 2.3 万元，也就是每年 4.6 万元。   根据一项社区多中心研究数据，高血压患者使用目前的常用降压药，仿制药每年花费为 220.4 美元（人民币 1579 元）原研药为 472.7 美元（人民币 3393 元）[4]。参照其他 siRNA 疗法，zilebesiran 最终问世时会如何定价、成本是否会大幅增加，都会是影响药物可及性的关键问题。
  随着 Ⅰ 期临床结果的率先公布，zilebesiran 似乎在长效降压的赛道抢得先机，有「影响未来高血压管理和治疗」的希望，同时也还有诸多尚未解决的问题。   例如，JAHA 的一篇综述在肯定该药克服了 siRNA 治疗的许多关键药代动力学和药效学挑战（组织渗透不良、核酸酶失活、快速肾脏消除、免疫激活和脱靶效应等）的同时指出，目前数据来自高血压 1～2 级的中年人群，且排除了糖尿病患者，「只有更大规模的人群研究才能正确确定其安全性，特别是在高危亚人群中」[8]。   另外，起效缓慢不适合用于进展期高血压或单药治疗高血压急症；长期抑制 aGT 会否带来下游血管紧张素的激活、醛固酮逃逸还未明确；是否能预防或减少靶器官损伤、心血管事件和死亡的发生未有答案；与其他药物的相互作用、成本效益（药物经济学）、生物标志物和遗传变异对临床反应或安全性的影响（药物基因组学），更是需要探索的领域 [8]。

本次在 NEJM 发表的论文结尾，研究团队预告两项 zilebesiran 的 Ⅱ 期临床试验已在进行。这些问题的答案，都将会陆续揭开。

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