前哈佛教授William Haseltine:Merck新冠口服药Molnupiravir的潜在风险

little_racoon
楼主 (北美华人网)
觉得有必要单独开个帖子分享一下William Haseltine在Forbes上面的这两篇文章,因为我觉得这个药Molnupiravir下个月拿到EUA是大概率事件,我们中的很多人可能会在未来的某个时候吃进这个新冠口服药。William Haseltine以前是哈佛的教授,在HIV研究上做出过巨大的贡献,后来辞职开公司去了。我只是简单总结一下他的文章,有兴趣的可以自己去读原文。
我个人的观点是Molnupiravir对于保护老年高危人群确实是个有力的武器,但是对于50岁以下并且fully vaccinated的人群,molnupiravir的潜在风险也许并不能够justify大规模使用这个药。
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Supercharging New Viral Variants: The Dangers Of Molnupiravir (Part 1)
forbes.com/sites/williamhaseltine/2021/11/01/supercharging-new-viral-variants-the-dangers-of-molnupiravir-part-1/?sh=31fc16436b15
我们知道Molnupiravir的作用机制是诱导新冠病毒产生大量致死性的突变,让病毒无法顺利复制,从而达到抗病毒的效果。这样第一个问题就是这个药物是否可以促进病毒形成新的危险的突变?答案是可以的,NHC(Molnupiravir的代谢产物)确实可以让MERS形成大量的新突变并且带着这些突变存活下来,而这些突变包括spike protein上面的突变。大部分这样的突变是无意义的,但是突变发生的多了,总可以生成一些有进化优势的新变种。
理论上讲Merck在临床试验中的给药量可以杀死所有的病毒,从而大幅减小药物造成的突变传出去的机会。也就是说如果大家都按照临床实验的吃法的话,危险性是不大的。但是实际上很多人吃药不一定会按照定量来吃,William Haseltine认为这样的suboptimal dose是非常危险的,FDA如果最终批准这个药的话,一定要警告使用者suboptimal dose的危险性,并且禁止滥用这个药作为预防。
然后这里还有一个问题就是Merck已经授权第三世界国家大批生产这个药,所以要控制全世界所有人正确用药是一件很困难的事情。。。。。。
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Harming Those Who Receive It: The Dangers Of Molnupiravir (Part 2) https://www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2021/11/02/harming-those-who-receive-it-the-dangers-of-molnupiravir-part-2/?sh=2c8c2f2a1490
Molnupiravir的第二个风险是致突变,这个药在哺乳动物细胞中的致突变能力是比较强的,0.3 uM浓度下的致突变能力比类似机理的法匹拉韦在10 uM的致突变能力略高,而3 uM浓度下的致突变能力远远高于研究人员测试的所有其他抗病毒药物,在第一个试验中甚至接近了紫外线致突变的能力。Molnupiravir对新冠病毒的EC 50(可以理解为有效的抗病毒剂量)是0.3 uM,因此可以认为这个药正常使用下的致突变风险略高于法匹拉韦。由于致突变的潜在风险,FDA并没有在美国批准法匹拉韦,在日本法匹拉韦也受到了限制,一般来说只给高危病人使用。
当然这个实验是在药物里培养了32天细胞做出来的,我们知道现实生活中抗病毒药不是这么吃的,而且人体本身有能力修复少量的突变,Merck自己做动物实验也没有发现致癌或者致畸。但是这个体外实验提示这样的突变风险是现实存在的,William Haseltine建议FDA只对高危病人批准这个药,并且严格禁止孕妇或者有怀孕打算的人服药。



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最后分享一下一篇Science上面的新文章,Pfizer的抗病毒口服药PF-07321332(一个蛋白酶抑制剂)。这个药物从作用机理来看是比Molnupiravir靠谱的,没有这种致突变的潜在风险,而且EC 50非常低,只有0.075 uM,是Molnupiravir的四分之一。PF-07321332正在做phase 3,今年年底前后有可能出结果。
当然话又说回来,这种体外实验纸面上的效果不一定能够转化成临床实验的实战有效性,比如HCQ针对新冠病毒的EC50其实并不是很高,只有0.72 uM,但是临床实验就是翻来覆去一个都做不出来。再比如罗氏的AT-527也是一样,实战中发现并没有减少病人的viral load,基本上失败了。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784?utm_campaign=SciMag&utm_source=Social&utm_medium=Twitter

天天周末
谢谢小浣熊MM
c
cactus_mei
谢谢分享。
somuch
谢谢分享!
CleverBeaver
昨天看到hacker news讨论spike protein会破坏dna repair和vdj recombination
所有的mRNA疫苗都带有完整的spike protein

i
isabel
谢谢分享!
c
conifer
谢分享!
xuezhiye
感谢分享
h
hulumao
回复 1楼little_racoon的帖子
非常感谢!
成长中的葱
谢谢分享!
purpledee
忍不住又来了
zhengxumaomao
“如果大家都按照临床实验的吃法的话,危险性是不大的。但是实际上很多人吃药不一定会按照定量来吃,William Haseltine认为这样的suboptimal dose是非常危险的,FDA如果最终批准这个药的话,一定要警告使用者suboptimal dose的危险性,并且禁止滥用这个药作为预防。“
既然如此只给住院患者开不就行了
ca563
就跟滥用抗生素的效果一样
westlake
“如果大家都按照临床实验的吃法的话,危险性是不大的。但是实际上很多人吃药不一定会按照定量来吃,William Haseltine认为这样的suboptimal dose是非常危险的,FDA如果最终批准这个药的话,一定要警告使用者suboptimal dose的危险性,并且禁止滥用这个药作为预防。“
既然如此只给住院患者开不就行了
zhengxumaomao 发表于 2021-11-03 12:22

到住院就晚了啊,这个药最好的就是可以口服,早期预防转重症是最重要的
我飞呀飞
回复 12楼zhengxumaomao的帖子
这个在医院测试没有用才在刚刚开始感染的人中做实验,发现如果及早吃,才能防止重症。
所以这个用药环境就是家里面自己吃
zhengxumaomao
回复 12楼zhengxumaomao的帖子
这个在医院测试没有用才在刚刚开始感染的人中做实验,发现如果及早吃,才能防止重症。
所以这个用药环境就是家里面自己吃
我飞呀飞 发表于 2021-11-03 12:27

那能不能做成针剂,减少在家使用的可能性 反正是处方药,片剂也不能在药店随时买
vitd120
“如果大家都按照临床实验的吃法的话,危险性是不大的。但是实际上很多人吃药不一定会按照定量来吃,William Haseltine认为这样的suboptimal dose是非常危险的,FDA如果最终批准这个药的话,一定要警告使用者suboptimal dose的危险性,并且禁止滥用这个药作为预防。“
既然如此只给住院患者开不就行了
zhengxumaomao 发表于 2021-11-03 12:22

问题是为啥会有很多人不按定量吃?这种药估计是只给5天的,不会多给的,吃完就没了
westlake
那能不能做成针剂,减少在家使用的可能性 反正是处方药,片剂也不能在药店随时买
zhengxumaomao 发表于 2021-11-03 12:32

那还折腾啥呀,本来新冠在美国的问题就是住院标准被保险公司卡得太严格,到能住院的地步,已经很严重了。
CleverBeaver
今天看湾区又变严重了 看来冬天还是要乖乖在家里了
就一个抢糖 又一夜回到解放前了
zhengxumaomao
问题是为啥会有很多人不按定量吃?这种药估计是只给5天的,不会多给的,吃完就没了
vitd120 发表于 2021-11-03 12:44

所以说的是很多人会比定量吃的少,不是多吃 跟抗生素吃几天就停药一样
jojo2020
回复 5楼CleverBeaver的帖子
为啥是所有 mRNA 疫苗,难道不是所有疫苗都带有完整的 spike protein?
westlake
回复 5楼CleverBeaver的帖子
为啥是所有 mRNA 疫苗,难道不是所有疫苗都带有完整的 spike protein?
jojo2020 发表于 2021-11-03 13:50

这是个反疫苗的主儿,你跟他较啥劲啊?
得了新冠的都带病毒,那Spike Protein 多了去了,看到几个基因变异的?
吃猪肉就变成猪了?
COHomeSearch
多谢分享 相比之下Remdesivir的机理更让人放心一点 。gilead的PR真是毒药,啥好东西到他们手上都毁了
vitd120
所以说的是很多人会比定量吃的少,不是多吃 跟抗生素吃几天就停药一样
zhengxumaomao 发表于 2021-11-03 13:18

对啊,烧停了没症状了可能就不想吃了。
谁没事不停地嗑棕丸吃
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lolilollipop
多谢分享 相比之下Remdesivir的机理更让人放心一点 。gilead的PR真是毒药,啥好东西到他们手上都毁了
COHomeSearch 发表于 2021-11-03 14:02

Gilead 要是把remdesivir 开发成在家就能用的吸入喷雾剂,估计前景也好。 但也没那么容易
francesjj
谢谢lzmm分享,所以希望这个药赶紧出来:Pfizer的抗病毒口服药PF-07321332(一个蛋白酶抑制剂)
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zhegufei
问题是为啥会有很多人不按定量吃?这种药估计是只给5天的,不会多给的,吃完就没了
vitd120 发表于 2021-11-03 12:44

很多抗生素都不吃完疗程的。
COHomeSearch
回复 25楼lolilollipop的帖子
他们好像有在做这个把 不过估计做出来疫情都结束了 我被套的Gild不知道猴年马月能出水。。
s
star1991
得了病有风险也得吃药,这和没得病去打疫苗主动承担风险不一样的。而且医生开多少就吃多少,怎么会过量
CleverBeaver
回复 5楼CleverBeaver的帖子
为啥是所有 mRNA 疫苗,难道不是所有疫苗都带有完整的 spike protein?
jojo2020 发表于 2021-11-03 13:50

可以做只带epitopes而不是含带完整冠状蛋白的疫苗
vdj recombination是adaptive immunity的关键步骤
打了疫苗却让你短期内丧失适应性免疫力 是不是很搞

vitd120
很多抗生素都不吃完疗程的。
zhegufei 发表于 2021-11-03 14:16

反正想多吃的话也吃不着,美国卖700块5天呢
dreamsun
“如果大家都按照临床实验的吃法的话,危险性是不大的。但是实际上很多人吃药不一定会按照定量来吃,William Haseltine认为这样的suboptimal dose是非常危险的,FDA如果最终批准这个药的话,一定要警告使用者suboptimal dose的危险性,并且禁止滥用这个药作为预防。“
既然如此只给住院患者开不就行了
zhengxumaomao 发表于 2021-11-03 12:22

不行 得早吃 住院时候吃已经来不及起药效了