受试者很容易知道自己是疫苗还是placebo，做个抗体检查就好了。我看到文学城上一个医生的帖子，她有两个朋友都是医务工作者，参加了试验，都没有什么比较严重的反应，过后自己去测了抗体，发现抗体阳性，就满世界浪了。 amyHuang_99 发表于 2020-11-17 15:04
大家好，电线杆新闻作者再次浮出水面。新冠疫苗接连传出好消息。刚写完pfizer的疫苗，今天Moderna的好消息也出来了。看样子人类快要有救了。 Moderna的疫苗结果虽然说是95%保护率，但是其实跟Pfizer的差别不是特别大，都是那么地好！所以请大家先凑合看着这篇过气Pfizer，顺便 科个普，迟一点我会再写一篇关于最新顶流moderan的文章。谢谢围观 上星期一，辉瑞公司发布了关于他们和德国BioNtech联合开发的新冠疫苗的最新进展。总结一下就是说，首次中期分析的结果显示有90%的保护效应。 消息一出全球震动，辉瑞股票咔咔涨，父老乡亲嗷嗷哭。 今天在下不才就来给诸位分析分析，辉瑞这是用的啥技术，做的啥分析，结果到底怎么理解，人类是不是有救了？ 作为一名曾经每年圣诞晚会能隔着人海远观福奇博士的资深生物统计民工，我去clinicaltrials.gov上面找到了这个实验的注册资料。 在美国所有用于药物上市申请及科研用的临床试验都要在clinicaltrials.gov上面登记，有兴趣的朋友可以自己去查一下，辉瑞的这个trial编号是NCT04368728。 八卦，我们是专业的！ 先给喜欢太长不看版的朋友总结一下：这个疫苗靠谱，这个效果也的确值得高兴。它的成功不仅仅是一个疫苗的成功，而是代表着有着相同机制的一类mRNA疫苗的成功，这个意义可就大了。 看完这里您要是不急着去补仓，那咱们再接着往下说。 辉瑞公司发表的公开消息重点总结： 三期临床试验的第一次中期分析结果证明候选疫苗在预防COVID-19方面90%有效。 这次分析评估了94例确认感染病例 整个研究一共招募了43538名参与者，没有严重的安全事件发生。 预计会在11月的第三个星期左右，当安全数据收集达到标准后向FDA提出紧急使用批准 最终分析将会在累计164例确诊感染病例时进行 为什么一共招了四万多，才有94个病例，这数据量是不是太小了？什么是中期分析，为什么要做中期分析？怎样从中期分析预测最终结果？以及，志愿者们是去感染病毒了吗？ 先回答最后一个问题：不是！辉瑞不是731部队，而且其实731部队做临床试验的设计方法一点也不科学，除了反人类根本就不能验证结果排除偏差。 通过一期和二期试验筛选出来的候选疫苗是BNT162b2。现在来划一下三期试验的重点。 谁能参加：12岁以上身体健康，未感染过病毒并且有感染风险的志愿者。感染风险由实验研究人员评估决定。风险太低不行，比方说你一人住在一个大庄园里每天食物靠飞机空投这种肯定不行。天天不出门没有感染风险看不出结果尸位素餐浪费名额。 谁不能参加：以前接受过其他COVID-19疫苗或者药物治疗的不行，有免疫系统疾病的不行。感染风险太高的也不行，因为将这样的参加者进行随机化是违反科研道德的。 值得注意的是，这是一个随机，有对照组，单盲的实验。通常来讲，双盲实验是最理想的，即参加者和研究者都不知道葫芦里卖的是什么药。但是有时候现实不允许双盲，比方说疫苗。接受疫苗的志愿者会有一些不良反应，很容易推测出自己接受的是疫苗还是安慰剂。所以只能退而求其次，单盲。只是研究者不知道葫芦里卖的什么药。因为测量有效性的指标要由研究者来收集检测，所以这样的单盲不会影响结果的可靠性。 当然不排除有志愿者特别爱聊天非得告诉医生自己打的啥，这叫被动揭盲（不是）。这并不是一个笑话，我就知道有一个实验，因为护士特别八卦把装着药物分配的白信封拿到阳光底下照，从而得知了参与者接受的是实验药物还是对照药物。后来呢？后来我们都学会了如何去爱（不是），那个实验点只能重做。 参加者按照三个年龄组进行随机化（randomization）：12-15， 16-55 以及>55。这样的好处是能够研究疫苗在不同年龄组的效果。 现在重点来了：主要终点（primary endpoint）是接受第二针注射后7天到实验结束期间的确诊COVID-19病例百分比。这是预先设定的衡量疫苗有效性的标准。所以此处90%有效就是说，在94个确诊病例中，90%的是对照组，只有10%是疫苗组。通常的疫苗有效率达到60%就算高了，90%已经是非常优秀的表现。 90%有效是不是说90%不会感染呢？不是。因为主要终点测的是确诊病例，所以这个90%有效是说90%不会确诊。不排除有无症状感染的，因为没有去测所以没有确诊。 请大家稍安勿躁，拿好手里的板砖和西红柿，听我往下说。在实验的最终分析中，会进一步检测会不会感染，对感染而不是确诊的保护性有多高。我说完了，想打我的可以动手了。但是我相信现在你们已经不想打我了。 说到这里，聪明的你应该已经注意到了，我提到了最终分析。中期分析和最终分析的区别是什么？在统计分析里面有一个名词：Type I error（一型错误）。这是个什么错误呢？简单来讲就是药物无效但是得出的结果是有效。在统计分析里面，通用的标准是将这个错误控制在5%以下，记为ɑ。在一个统计检测中，如果ɑ<0.05，也就是说药物无效但是得出结果有效的可能性小于5%，这时候就将结果称为统计意义上的显著。 但是由于永恒的随机性在作祟，一个实验你检测的越多，即使本身是无效，也有5%的机会检测出有效。所以没事就看看数据算算结果这事在临床实验上是严格禁止的。但是作为一个拥有丰富好奇心的人类，老想看数据怎么办？再说了，万一药物特别有效或者特别无效，早点知道肯定是好啊。这时候你就需要中期分析。 在实验开始之前，根据现有数据对药效进行估计，事先说好在有多少数据的时候要进行中期分析，并且在中期分析和最终分析之间分配这5%的错误率。比方说，在中期分析一型错误为1%的时候才认为统计显著，然后在最终分析只有一型错误为4%的时候才认为统计显著。反正一共就5%的犯错机会，几个分析一起花，花完拉倒。 临床试验讲究个信字，所有的一切都要在实验开始前设计好说定分配完毕。一旦实验开始就不能随便改了，随便改就白做随机化了结果也就不能取信于人，大家的年底奖金也就泡汤了。 现在知道了90%有效到底是怎么个有效法，中期分析是怎么个分析法，接下来的问题是：这个疫苗靠谱吗？它为什么这么快？它为什么这么快，因为它是新一代的开山怪：mRNA疫苗。 mRNA全名messenger RNA。在制造蛋白的时候，mRNA从DNA模板上把编码翻译传递用来制造蛋白质。如果把DNA比成资本家的话，mRNA就是个工头吧，负责替老板传话，这样底下的民工们就知道该搬哪块砖，砌个什么样的墙。 传统疫苗通常使用灭活后的病原体或者蛋白，进入人体后会模仿病毒感染过程使人体产生抗体。而mRNA疫苗不需要病原体或者蛋白，直接把用来编码致病源的mRNA片段送入人体，细胞根据mRNA片段上的信息合成致病源，然后在细胞表面的致病源就会被免疫系统围殴练手，产生抗体。 还是拿搬砖做比喻的话，传统疫苗是把病毒的一段墙送进人体，而mRNA疫苗则是送进来那段墙的设计图纸。 从门缝里塞图纸肯定比塞一段墙容易，所以mRNA疫苗从研发到生产都会比较快且便宜。理论上mRNA疫苗的安全性也比传统疫苗高，因为它没有把传染性的片段送入人体，不会嵌合到人体基因组，并且在抗原合成后就降解了。 理解了中期结果和疫苗原理，我们的终极拷问是：最终分析的结果会如何，我们到底能不能出去随便浪了还？ 请关注下期文章，为你解析人类历史上最大惊人真相：向中心回归（Regression to the mean）。小藤藤为您揭秘奥斯卡诅咒，基因优生学的失败，以及推娃躺赢秘笈！ 兰藤 发表于 2020-11-16 11:06
我有一个疑问，“在94个确诊病例中，90%的是对照组，只有10%是疫苗组” 这4万多个志愿者都被expose 到covid-19 的真实病毒环境中了么？都是平等的expose 到同样病毒浓度和水平的环境中了么？在现在大家都带口罩保持距离到处消毒的情况下，怎么找到真实的covid病毒环境？ 谢谢 ShoesCrazy 发表于 2020-11-20 21:14
没有，活人不是猴子，就算志愿者愿意也不能这么干。是有足够的样本量，随机分组。确保疫苗组和安慰剂组风险基本相同。 志愿者本身有多大的风险，实验中就是多大的风险，不能因为实验给志愿者造成任何多余的新冠感染风险。临床实验安全性是第一考虑。 gabegabe 发表于 2020-11-20 21:29
有足够的样本量是啥意思？所以这些志愿者还是该干嘛干嘛，回到自己原本的生活中？如果保证风险基本相同？ ShoesCrazy 发表于 2020-11-20 21:35
样本量就是参加实验的人数。就是根据统计理论，你需要足够多的人参加才能保证能达到你想要测试的目的。你的目的是看看疫苗组和安慰剂组的感染率是不是有统计意义的区别。比如要保证疫苗组和安慰剂组的风险相同，保证各种年龄组，人种之类的。如果实际上疫苗比安慰剂好，你可能因为没有走够多的感染病例来说明这两组的区别。这是为什么要等到攒够足够多的病例才能揭盲，才能下结论说疫苗有效。临床实验设计是门科学，药厂有一堆博士统计师专门干这个。除了定时随访，志愿者都是该干嘛干嘛。不是把他们圈起来，往屋里喷病毒😂 下面是有位同学贴过的，里面的链接可以看到两个三期的protocols, 实验设计都是公开的 https://medium.com/swlh/the-fascinating-math-powering-the-covid-19-vaccine-trials-930a5e97c9c9 gabegabe 发表于 2020-11-20 21:45
不管疫苗组还是安慰剂组，如果在病毒环境这么不恶劣的情况下，只能证明在这个疫苗在低病毒浓度下有保护的结论。作为专门做这个方面的科学家，我觉得探索精神和钻研深度应该不应止步于此。 ShoesCrazy 发表于 2020-11-20 22:21
你觉得探索精神和钻研深度要进步到什么程度？？可惜现代人类医学伦理对用人做实验有严格要求，不可能回到731部队的时期了。就算有疯子科学家想往人脸上直接喷病毒，也没法在美国获得批准。别的国家也不行的，不然中国疫苗也不用去巴西做三期了 在不知道疫苗是不是有保护作用，而且一半人打的是安慰剂的情况下，把他们暴露在高于他们原来会接触到的病毒浓度的环境中，而且感染后有可能重症或死亡，你觉得这样的实验人道吗？跟731部队有区别吗？ gabegabe 发表于 2020-11-20 22:37
本末倒置了吧。现在逻辑是打完疫苗后大家都不带口罩继续hangout后的病毒浓度，又不是为了高浓度而高浓度 ShoesCrazy 发表于 2020-11-20 23:04
这样是利好疫苗效应的，因为在placebo组谨慎小心，知道了自己抗体阳性使劲出去浪的情况下，疫苗组的确诊病例还低这么多，更说明疫苗有用
我有一个疑问，“在94个确诊病例中，90%的是对照组，只有10%是疫苗组” 这4万多个志愿者都被expose 到covid-19 的真实病毒环境中了么？都是平等的expose 到同样病毒浓度和水平的环境中了么？在现在大家都带口罩保持距离到处消毒的情况下，怎么找到真实的covid病毒环境？ 谢谢
没有，活人不是猴子，就算志愿者愿意也不能这么干。是有足够的样本量，随机分组。确保疫苗组和安慰剂组风险基本相同。 志愿者本身有多大的风险，实验中就是多大的风险，不能因为实验给志愿者造成任何多余的新冠感染风险。临床实验安全性是第一考虑。
有足够的样本量是啥意思？所以这些志愿者还是该干嘛干嘛，回到自己原本的生活中？如果保证风险基本相同？
样本量就是参加实验的人数。就是根据统计理论，你需要足够多的人参加才能保证能达到你想要测试的目的。你的目的是看看疫苗组和安慰剂组的感染率是不是有统计意义的区别。比如要保证疫苗组和安慰剂组的风险相同，保证各种年龄组，人种之类的。如果实际上疫苗比安慰剂好，你可能因为没有走够多的感染病例来说明这两组的区别。这是为什么要等到攒够足够多的病例才能揭盲，才能下结论说疫苗有效。临床实验设计是门科学，药厂有一堆博士统计师专门干这个。除了定时随访，志愿者都是该干嘛干嘛。不是把他们圈起来，往屋里喷病毒😂
下面是有位同学贴过的，里面的链接可以看到两个三期的protocols, 实验设计都是公开的
https://medium.com/swlh/the-fascinating-math-powering-the-covid-19-vaccine-trials-930a5e97c9c9
不管疫苗组还是安慰剂组，如果在病毒环境这么不恶劣的情况下，只能证明在这个疫苗在低病毒浓度下有保护的结论。作为专门做这个方面的科学家，我觉得探索精神和钻研深度应该不应止步于此。
你觉得探索精神和钻研深度要进步到什么程度？？可惜现代人类医学伦理对用人做实验有严格要求，不可能回到731部队的时期了。就算有疯子科学家想往人脸上直接喷病毒，也没法在美国获得批准。别的国家也不行的，不然中国疫苗也不用去巴西做三期了
在不知道疫苗是不是有保护作用，而且一半人打的是安慰剂的情况下，把他们暴露在高于他们原来会接触到的病毒浓度的环境中，而且感染后有可能重症或死亡，你觉得这样的实验人道吗？跟731部队有区别吗？
本末倒置了吧。现在逻辑是打完疫苗后大家都不带口罩继续hangout后的病毒浓度，又不是为了高浓度而高浓度
临床实验对象保护是很严格的，不能因为实验给志愿者增加人为的风险。让志愿者试用新疫苗已经是有未知的风险了。不能再人为增加已知的风险。志愿者里可能有人不戴口罩到处晃，但是实验设计不能为了知道不戴口罩行不行而不让他们带口罩。用活人做实验就是有局限性，但是这个口子如果开了，度就不好把握了。这个疫苗实验可以通过问卷问是不是有志愿者不带口罩，美国应该有很多人不戴。这样你想要的数据说不定会有。
你说“不管疫苗组还是安慰剂组，如果在病毒环境这么不恶劣的情况下，只能证明在这个疫苗在低病毒浓度下有保护的结论。” 我只能想到人工增加病毒浓度的方法。你如果问会不会打完疫苗必须带口罩，不戴口罩就不行，我就不给你举731的例子了。美国的病毒环境已经很恶劣了，都死了这么多人了。实验虽然没有专门让志愿者改变行为模式有更大的风险感染，也没有故意让他们更小心保护自己，降低感染风险。这么短时间就凑够病例就说明问题了。