关于瑞德西韦的家庭作业

Update: 楼下@CleverBeaver说了，人本身不做RNA复制的操作，所以应该不会要担心DNA复制的过程中因此产生问题。同类药物利巴韦林的致癌性确实也还没有实锤。但是药物的作用和副作用很多时候都是个迷，你不能说这个药物是用来干这个的所以不用担心那个。比如利巴韦林是一个RNA病毒药，但是对DNA病毒竟然也有作用。
Neither of these mechanisms explains ribavirin's effect on many DNA viruses, which is more of a mystery, especially given the complete inactivity of ribavirin's 2' deoxyribose analogue, which suggests that the drug functions only as an RNA nucleoside mimic, and never a DNA nucleoside mimic. -- wikipedia

同时我发现wikipedia也是个兵家必争之地。我上面引的那段话后面立刻就有一句话“[ERROR: the cited paper refers only to an RNA virus and so does not support this section's assertion. A reference to a DNA virus is needed here.]”。其实ribavirin的1972年的原始论文第一句话就是"Virazole (ribavirin) is a synthetic nucleoside active in tissue culture against at least 16 DNA and RNA viruses.".

----

我是码工，瞎看了不少材料，总结出下面这些东西。主要是把COVID-19相关的一些陌生的知识和我们熟悉的知识联系起来。专家路过请帮忙纠错。
1. 关于瑞德西韦失败的那个Ebola trial

2018年Ebola爆发有人做了clinical trial， 有四种药参与了对比：REGN-EB3, mAb114, ZMapp, remdesivir。 这个trial做到中期，他们就发现了四种药死亡率分别是 29%， 34%， 49%, 53%. 瑞德西韦最差。从独立的来源找到，Ebola平均死亡率是50%左右，但是这个估得很不准，不同的outbreak报告25%-90%的都有。 从机制上说，其他三个都是抗体。瑞德西韦的机制是抑制病毒RNA合成。因为前两种明显效果较优，所以trial提前终止，所有被试都被开始转用好的那两个药。
https://en.wikipedia.org/wiki/REGN-EB3

2. 瑞德西韦的机制

从机制来说，瑞德西韦应该有希望成为一种广谱抗RNA病毒药。它的代谢产物GS-441524是一种腺苷的同类物，就是结构非常接近但又不一样。腺苷就是DNA/RNA组成成分ATCG里的A, 也是三磷酸腺苷ATP里的A。大概的意思就是说GS-441524的混淆会导致病毒RNA-RNA复制成功的概率降低(大部分生物中心法则是DNA->RNA->蛋白质, RNA病毒有RNA->RNA复制). 之前有不少论文表明GS-441524对动物冠状病毒抑制有效。 其中比较有意思的一篇是关于GS-441524对于猫冠状病毒引发的猫传腹(FIP)治疗的有效性（猫奴有福了）。可能是动物实验药下得猛还是怎么地，号称10只病猫全部治愈。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113518301603
事实上核苷类似物是一个一般的套路，叫核苷类抗病毒药物。RNA相关核苷按碱基不同一共有4个，AUCG (DNA则是ATCG)。抗病毒药Ribavirin就是鸟苷G的类似物, 吉利德的明星丙肝药史上最贵的药片Sofosbuvir是U的类似物。



3. 对瑞德西韦的期望

我同学群里讨论，大家比较认同的是这个药即使有用可能也是个鸡肋。同时即使是鸡肋，也有可能被approve。一个典型的鸡肋型药物就是Oseltamivier（奥西他韦, Tamiflu)。如果流感病症开始后48小时内用药，可以减少病程一天。对于某些流感可以显著降低死亡率。也就是说瑞德西韦要起作用，很可能需要对COVID-19的病人进行细分，然后某些子类中有多少百分比能有效。我相信只要分得足够细，应该能找出来有效的情况。但是就遏制pandemic有多管用来说，我觉得大概是不会管用了。

4. COVID-19和免疫反应

上面那篇猫传腹沦为里有一句话挺有意思：
FIPV infection has a complex immunopathogenesis, a feature shared by other coronavirus infections.
新冠致死机制大概就是病人被自己肺部分泌的大量痰液淹死。现在某些找药的研究确实有筛出来免疫相关的药物的（氯喹就是治疗自免疫性疾病）。经常咳嗽的人肯定有这个经验，就是有时候不管什么原因触发咳嗽，比如喝了一口水呛到，一旦咳起来会越来越严重。或者有人皮肤发痒会越挠越痒。如果肺炎也有类似的机制就会比较可怕。也就是说即使病毒全都杀死了，自身免疫应激反应还可能恶化，人挺不过去就死了。

瑞德西韦的机制和氯喹，以及抗体，都是不一样的。氯喹应该并不直接作用于病毒，并不能完全代替瑞德西韦。

5. 潜在的风险

因为瑞德西韦起作用的机制是让RNA复制出错，而同类物腺苷在DNA里也有，我觉得有一定可能这个瑞德西韦可能会是一个致癌物（当然或许那天发现这个药能抗癌也说不定）。这个事情短期的clinical trial是说不清的。同类药物ribavirin1971年发明,1986年批准，不良反应病例报告中确实有几十例癌症，而且已经实锤了可以致畸。如果这次侥幸瑞德西韦获得批准并且被广泛使用，几年后有人回访用药病例并找出来癌症案例搞事，药厂吉利德股价届时可能会受到打击。是药三分毒，大家享受科技发展的福利的同时，可能也和魔鬼欠下了协议。所以你们不要嫌FDA批得慢。

https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_adverse_effects_of_ribavirin

本人目前是吉利德股东，利益相关。

🐂，比生物千老专业

股东🐂文顶起来

基本就是这样 我记得最初实验的时候还有个mutant strain of virus，是没有校对机制的，人民的希望好像对那个效果更好

看到第五条，楼主是short了gild吧？ 先去查一查RNA-dependent RNA polymerase

我说了目前我是股东啊，自然是long的。第五条是以后的事情。如果这次吉利德彪了，3年以后还保持高价，可以回访病人找出得癌症的，然后搞个PR来做空吉利德。

是药三分毒。

我说了目前我是股东啊，自然是long的。第五条是以后的事情。如果这次吉利德彪了，3年以后还保持高价，可以回访病人找出得癌症的，然后搞个PR来做空吉利德。

是药三分毒。

wdong 发表于 4/6/2020 1:01:36 AM

不了解病毒复制机理就预测这药可能至癌？ 马公不是应该很严谨吗？

学习一下

不了解病毒复制机理就预测这药可能至癌？ 马公不是应该很严谨吗？

appleapp 发表于 4/6/2020 1:05:35 AM

这种事情出得太多了。从远里说，DDT得过诺贝尔奖，从近里说我本人就是本地一个化工厂二𫫇英污染的受害者。大家享受科技发展带来的好处的同时，也要意识到可能已经和魔鬼欠下了协议。不了解药物起作用的机理及可能的危害， 我这个是合理的置疑，你可以讲道理反驳。

楼主不学生物当， 当千老， 真是可惜了。 敬佩的五体投地

半夜发帖。。

”我同学群里讨论，大家比较认同的是这个药即使有用可能也是个鸡肋。”
医药专业的都不敢这么说
更何况你是不是码工谁知道。就算是，隔行如隔山，码工讨论医药？？

最近国内一直带风向人民的希望不管用。当然了，为了政治正确也不能用

这种事情出得太多了。从远里说，DDT得过诺贝尔奖，从近里说我本人就是本地一个化工厂二𫫇英污染的受害者。大家享受科技发展带来的好处的同时，也要意识到可能已经和魔鬼欠下了协议。不了解药物起作用的机理及可能的危害， 我这个是合理的置疑，你可以讲道理反驳。

wdong 发表于 4/6/2020 1:11:34 AM

不是，lz这里不严谨，它是个analogue，只有病毒自带的RNA polymerase可以用

人本身不做RNA复制的操作，所以应该不会要担心DNA复制的过程中因此产生问题

但是关键是人民的希望并不能很有效的抑制RNA复制，特别是covid19独特的纠错机制可以绕过人民的希望，所以这个药效果不强的

我是码工，瞎看了不少材料，总结出下面这些东西。主要是把COVID-19相关的一些陌生的知识和我们熟悉的知识联系起来。专家路过请帮忙纠错。

1. 关于瑞德西韦失败的那个Ebola trial

2018年Ebola爆发有人做了clinical trial， 有四种药参与了对比：REGN-EB3, mAb114, ZMapp, remdesivir。 这个trial做到中期，他们就发现了四种药死亡率分别是 29%， 34%， 49%, 53%. 瑞德西韦最差。从独立的来源找到，Ebola平均死亡率是50%左右，但是这个估得很不准，不同的outbreak报告25%-90%的都有。 从机制上说，其他三个都是抗体。瑞德西韦的机制是抑制病毒RNA合成。因为前两种明显效果较优，所以trial提前终止，所有被试都被开始转用好的那两个药。
https://en.wikipedia.org/wiki/REGN-EB3

2. 瑞德西韦的机制

从机制来说，瑞德西韦应该有希望成为一种广谱抗RNA病毒药。它的代谢产物GS-441524是一种腺苷的同类物，就是结构非常接近但又不一样。腺苷就是DNA/RNA组成成分ATCG里的A, 也是三磷酸腺苷ATP里的A。大概的意思就是说GS-441524的混淆会导致病毒RNA-RNA复制成功的概率降低(大部分生物中心法则是DNA->RNA->蛋白质, RNA病毒有RNA->RNA复制). 之前有不少论文表明GS-441524对动物冠状病毒抑制有效。 其中比较有意思的一篇是关于GS-441524对于猫冠状病毒引发的猫传腹(FIP)治疗的有效性（猫奴有福了）。可能是动物实验药下得猛还是怎么地，号称10只病猫全部治愈。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113518301603

3. 对瑞德西韦的期望

我同学群里讨论，大家比较认同的是这个药即使有用可能也是个鸡肋。同时即使是鸡肋，也有可能被approve。一个典型的鸡肋型药物就是Oseltamivier（奥西他韦, Tamiflu)。如果流感病症开始后48小时内用药，可以减少病程一天。对于某些流感可以显著降低死亡率。也就是说瑞德西韦要起作用，很可能需要对COVID-19的病人进行细分，然后某些子类中有多少百分比能有效。我相信只要分得足够细，应该能找出来有效的情况。但是就遏制pandemic有多管用来说，我觉得大概是不会管用了。

4. COVID-19和免疫反应

上面那篇猫传腹沦为里有一句话挺有意思：
FIPV infection has a complex immunopathogenesis, a feature shared by other coronavirus infections.
新冠致死机制大概就是病人被自己肺部分泌的大量痰液淹死。现在某些找药的研究确实有筛出来免疫相关的药物的（氯喹就是治疗自免疫性疾病）。经常咳嗽的人肯定有这个经验，就是有时候不管什么原因触发咳嗽，比如喝了一口水呛到，一旦咳起来会越来越严重。或者有人皮肤发痒会越挠越痒。如果肺炎也有类似的机制就会比较可怕。也就是说即使病毒全都杀死了，自身免疫应激反应还可能恶化，人挺不过去就死了。

瑞德西韦的机制和氯喹，以及抗体，都是不一样的。氯喹应该并不直接作用于病毒，并不能完全代替瑞德西韦。

5. 潜在的风险

因为瑞德西韦起作用的机制是让RNA复制出错，而同类物腺苷在DNA里也有，我觉得有一定可能这个瑞德西韦可能会是一个致癌物。这个事情短期的clinical trial是说不清的。如果这次侥幸瑞德西韦获得批准并且被广泛使用，几年后的某一天人们可能会发现用过瑞德西韦的很多人都得了癌症。药厂吉利德届时可能会受到致命的打击。是药三分毒，大家享受科技发展的福利的同时，可能也和魔鬼欠下了协议。所以你们不要嫌FDA批得慢。

本人目前是吉利德股东，利益相关。

wdong 发表于 4/6/2020 12:38:09 AM

看来这次股市大跌，很多人炒股炒成股东了。
作业不是很完全，不过作为股东已经考虑很全面了。

马工威武，会堆代码全宇宙知识都通晓

这种事情出得太多了。从远里说，DDT得过诺贝尔奖，从近里说我本人就是本地一个化工厂二𫫇英污染的受害者。大家享受科技发展带来的好处的同时，也要意识到可能已经和魔鬼欠下了协议。不了解药物起作用的机理及可能的危害， 我这个是合理的置疑，你可以讲道理反驳。

wdong 发表于 4/6/2020 1:11:34 AM

不是，lz这里不严谨，它是个analogue，只有病毒自带的RNA polymerase可以用

人本身不做RNA复制的操作，所以应该不会要担心DNA复制的过程中因此产生问题

但是关键是人民的希望并不能很有效的抑制RNA复制，特别是covid19独特的纠错机制可以绕过人民的希望，所以这个药效果不强的

根据药理来讲，这个药应该用于早中期当病毒快速复制而免疫系统还没有过反应的情况下，但目前都是危重病人最后关头才用，我觉得也会严重undermine药效。而氯喹是抑制免疫反应的，应该在中后期使用，后期可能也来不及了。所以现在轻症不治的治疗方法值得商榷.

不是，lz这里不严谨，它是个analogue，只有病毒自带的RNA polymerase可以用

人本身不做RNA复制的操作，所以应该不会要担心DNA复制的过程中因此产生问题

但是关键是人民的希望并不能很有效的抑制RNA复制，特别是covid19独特的纠错机制可以绕过人民的希望，所以这个药效果不强的

CleverBeaver 发表于 4/6/2020 1:18:42 AM

你这个独特的纠错机制有citation吗？这个事关重大，关系到我还要不要做他们股东，麻烦给看看。

我不觉得tamiflu是鸡肋药，用得好还是很有帮助的。 瑞德西韦如果配合早核酸检测+肺部CT，在轻中度肺炎就用，在抗体药被筛出来之前，还是最好的选择

我不觉得tamiflu是鸡肋药，用得好还是很有帮助的。
瑞德西韦如果配合早核酸检测+肺部CT，在轻中度肺炎就用，在抗体药被筛出来之前，还是最好的选择
pigling 发表于 4/6/2020 1:37:55 AM

Oseltamivier显然不是鸡肋药。瑞德西韦如果能够达到Oseltamivier的效果 那基本上可以说是特效药了

你这个独特的纠错机制有citation吗？这个事关重大，关系到我还要不要做他们股东，麻烦给看看。

wdong 发表于 4/6/2020 1:32:18 AM [/url]

有的呀，北卡的实验室研究这个的时候就提到的

昨天隔壁的帖子说到的，covid19的基因库太大，所以一个独特的纠错机理的

但是lz，这个医药公司那么大，也不是完全靠人民的希望托起的股价，所以我提到的部分肯定已经price in了，所以不用担心的

这个我也很久没看了，只是最最早在华人上讨论过一轮，还记得一点点

mark .

这药对埃博拉体外试验就和新冠一样效果非常好，但三期临床结果很差，我猜是因为副作用（肝毒性）太大，给药剂量达不到起效浓度。如果是这个原因，那新冠的三期临床结果也不会好。

我说了目前我是股东啊，自然是long的。第五条是以后的事情。如果这次吉利德彪了，3年以后还保持高价，可以回访病人找出得癌症的，然后搞个PR来做空吉利德。

是药三分毒。

wdong 发表于 4/6/2020 1:01:36 AM

大哥 这药总共才用几天。抽烟也得抽十年才致癌。

回复 1楼wdong的帖子 这个药批了 公司也不会挣到钱，对股价影响小

Oseltamivier都算是鸡肋药，可能楼主对药的要求有点高。

回复 1楼wdong的帖子 本人作为吉利德前股东，disapprove this message.

我说了目前我是股东啊，自然是long的。第五条是以后的事情。如果这次吉利德彪了，3年以后还保持高价，可以回访病人找出得癌症的，然后搞个PR来做空吉利德。

是药三分毒。

wdong 发表于 4/6/2020 1:01:36 AM

大哥 这药总共才用几天。抽烟也得抽十年才致癌。

flipping 发表于 4/6/2020 2:15:37 AM

这个说法有理。抛开剂量谈毒性不合理。

单从股价方面来看，这公司是良心公司，不利用疫情狂炒概念也不over pump自家产品

值得长期拥有

disclaimer: no current position, but might consider longing

Oseltamivier都算是鸡肋药，可能楼主对药的要求有点高。
弹指芳华 发表于 4/6/2020 2:19:06 AM

我自己得流感时和医生讨论过。医生没有直接开而是和我讨论，最后我觉得为了能快一两天好不值得吃这药。所以对我来说就是鸡肋药。

股东来支持一下，希望有用

这种事情出得太多了。从远里说，DDT得过诺贝尔奖，从近里说我本人就是本地一个化工厂二𛜵英污染的受害者。大家享受科技发展带来的好处的同时，也要意识到可能已经和魔鬼欠下了协议。不了解药物起作用的机理及可能的危害， 我这个是合理的置疑，你可以讲道理反驳。

wdong 发表于 4/6/2020 1:11:34 AM

不是，lz这里不严谨，它是个analogue，只有病毒自带的RNA polymerase可以用

人本身不做RNA复制的操作，所以应该不会要担心DNA复制的过程中因此产生问题

但是关键是人民的希望并不能很有效的抑制RNA复制，特别是covid19独特的纠错机制可以绕过人民的希望，所以这个药效果不强的

CleverBeaver 发表于 4/6/2020 1:18:42 AM

我还真不是瞎说。抗病毒药利巴韦林和瑞德西韦路子很像，是G的analog, 已经被证明可能致癌。 同时可以推论，ATCGU每一个，可能都有抗病毒的analog.

就看英国首相这次了。 不用药是抗不过去了。想看看人家是用瑞德西韦还是氯喹

从现在各种消息看，都不是很乐观。 没有药，要熬到疫苗出来，看不到头。

这种事情出得太多了。从远里说，DDT得过诺贝尔奖，从近里说我本人就是本地一个化工厂二𫫇英污染的受害者。大家享受科技发展带来的好处的同时，也要意识到可能已经和魔鬼欠下了协议。不了解药物起作用的机理及可能的危害， 我这个是合理的置疑，你可以讲道理反驳。

wdong 发表于 4/6/2020 1:11:34 AM

外行码农就别来充内行了， 不是所有的东西你摆出来一副“合理质疑”就可以的
别的不说，HIV里面NRTI从第一个AZT到现在用了三十年，没有致癌的发现

我怎么觉得tamiflu是神药啊？家人得过flu, 当时非常难受，挺了几天，觉得不行了，找的医生，吃完药后睡了一觉就轻松了很多，很快就好了。当时我们还感慨了很久现代医学的伟大。

杀生丸之前说瑞德西韦不会被纠错机制切出来，但是利巴韦林会，所以利巴韦林同为核苷酸类似物却对新冠没什么用。

有的呀，北卡的实验室研究这个的时候就提到的 昨天隔壁的帖子说到的，covid19的基因库太大，所以一个独特的纠错机理的 但是lz，这个医药公司那么大，也不是完全靠人民的希望托起的股价，所以我提到的部分肯定已经price in了，所以不用担心的 这个我也很久没看了，只是最最早在华人上讨论过一轮，还记得一点点 CleverBeaver 发表于 4/6/2020 1:44:00 AM

我怎么觉得tamiflu是神药啊？家人得过flu, 当时非常难受，挺了几天，觉得不行了，找的医生，吃完药后睡了一觉就轻松了很多，很快就好了。当时我们还感慨了很久现代医学的伟大。
lily_c 发表于 4/6/2020 4:53:14 AM

你这个case和隔壁瑞德西韦的案例如出一辙。我觉得这个也是为什么正面案例那么多，但是还需要老老实实做双盲实验的原因。
https://forums.huaren.us/showtopic.aspx?topicid=2529610&forumpage=2

引用知乎：

然而，越来越多证据不支持奥司他韦可以减少流感并发症、住院率或死亡率。基于对证据的考量，2017年6月世卫组织降级了奥司他韦，将其从核心药品名单中拿掉了，降级为辅助用药。

https://zhuanlan.zhihu.com/p/32977726
嫌中文二手货不够的还有英文二手货

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170712200235.htm

结果都在网上 可以自己去看，没有三级以上的副作用 没过就是因为没有比过另一个已经批了的同类药 我没有一毛钱gild

这药对埃博拉体外试验就和新冠一样效果非常好，但三期临床结果很差，我猜是因为副作用（肝毒性）太大，给药剂量达不到起效浓度。如果是这个原因，那新冠的三期临床结果也不会好。 Beau 发表于 4/6/2020 2:11:00 AM

结果都在网上 可以自己去看，没有三级以上的副作用

没过就是因为没有比过另一个已经批了的同类药

我没有一毛钱gild

自干五 发表于 4/6/2020 9:56:52 AM

正解
我也没有long或short它家

你这个case和隔壁瑞德西韦的案例如出一辙。我觉得这个也是为什么正面案例那么多，但是还需要老老实实做双盲实验的原因。
https://forums.huaren.us/showtopic.aspx?topicid=2529610&forumpage=2

引用知乎：

然而，越来越多证据不支持奥司他韦可以减少流感并发症、住院率或死亡率。基于对证据的考量，2017年6月世卫组织降级了奥司他韦，将其从核心药品名单中拿掉了，降级为辅助用药。

https://zhuanlan.zhihu.com/p/32977726
嫌中文二手货不够的还有英文二手货

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170712200235.htm

wdong 发表于 4/6/2020 9:53:07 AM

这个我也赞成！ 双盲是正解

placebo effect太多了

Update: 楼下@CleverBeaver说了，人本身不做RNA复制的操作，所以应该不会要担心DNA复制的过程中因此产生问题。同类药物利巴韦林的致癌性确实也还没有实锤。但是药物的作用和副作用很多时候都是个迷，你不能说这个药物是用来干这个的所以不用担心那个。比如利巴韦林是一个RNA病毒药，但是对DNA病毒竟然也有作用。
Neither of these mechanisms explains ribavirin's effect on many DNA viruses, which is more of a mystery, especially given the complete inactivity of ribavirin's 2' deoxyribose analogue, which suggests that the drug functions only as an RNA nucleoside mimic, and never a DNA nucleoside mimic. -- wikipedia

同时我发现wikipedia也是个兵家必争之地。我上面引的那段话后面立刻就有一句话“[ERROR: the cited paper refers only to an RNA virus and so does not support this section's assertion. A reference to a DNA virus is needed here.]”。其实ribavirin的1972年的原始论文第一句话就是"Virazole (ribavirin) is a synthetic nucleoside active in tissue culture against at least 16 DNA and RNA viruses.".

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我是码工，瞎看了不少材料，总结出下面这些东西。主要是把COVID-19相关的一些陌生的知识和我们熟悉的知识联系起来。专家路过请帮忙纠错。
1. 关于瑞德西韦失败的那个Ebola trial

2018年Ebola爆发有人做了clinical trial， 有四种药参与了对比：REGN-EB3, mAb114, ZMapp, remdesivir。 这个trial做到中期，他们就发现了四种药死亡率分别是 29%， 34%， 49%, 53%. 瑞德西韦最差。从独立的来源找到，Ebola平均死亡率是50%左右，但是这个估得很不准，不同的outbreak报告25%-90%的都有。 从机制上说，其他三个都是抗体。瑞德西韦的机制是抑制病毒RNA合成。因为前两种明显效果较优，所以trial提前终止，所有被试都被开始转用好的那两个药。
https://en.wikipedia.org/wiki/REGN-EB3

2. 瑞德西韦的机制

从机制来说，瑞德西韦应该有希望成为一种广谱抗RNA病毒药。它的代谢产物GS-441524是一种腺苷的同类物，就是结构非常接近但又不一样。腺苷就是DNA/RNA组成成分ATCG里的A, 也是三磷酸腺苷ATP里的A。大概的意思就是说GS-441524的混淆会导致病毒RNA-RNA复制成功的概率降低(大部分生物中心法则是DNA->RNA->蛋白质, RNA病毒有RNA->RNA复制). 之前有不少论文表明GS-441524对动物冠状病毒抑制有效。 其中比较有意思的一篇是关于GS-441524对于猫冠状病毒引发的猫传腹(FIP)治疗的有效性（猫奴有福了）。可能是动物实验药下得猛还是怎么地，号称10只病猫全部治愈。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113518301603
事实上核苷类似物是一个一般的套路，叫核苷类抗病毒药物。RNA相关核苷按碱基不同一共有4个，AUCG (DNA则是ATCG)。抗病毒药Ribavirin就是鸟苷G的类似物, 吉利德的明星丙肝药史上最贵的药片Sofosbuvir是U的类似物。



3. 对瑞德西韦的期望

我同学群里讨论，大家比较认同的是这个药即使有用可能也是个鸡肋。同时即使是鸡肋，也有可能被approve。一个典型的鸡肋型药物就是Oseltamivier（奥西他韦, Tamiflu)。如果流感病症开始后48小时内用药，可以减少病程一天。对于某些流感可以显著降低死亡率。也就是说瑞德西韦要起作用，很可能需要对COVID-19的病人进行细分，然后某些子类中有多少百分比能有效。我相信只要分得足够细，应该能找出来有效的情况。但是就遏制pandemic有多管用来说，我觉得大概是不会管用了。

4. COVID-19和免疫反应

上面那篇猫传腹沦为里有一句话挺有意思：
FIPV infection has a complex immunopathogenesis, a feature shared by other coronavirus infections.
新冠致死机制大概就是病人被自己肺部分泌的大量痰液淹死。现在某些找药的研究确实有筛出来免疫相关的药物的（氯喹就是治疗自免疫性疾病）。经常咳嗽的人肯定有这个经验，就是有时候不管什么原因触发咳嗽，比如喝了一口水呛到，一旦咳起来会越来越严重。或者有人皮肤发痒会越挠越痒。如果肺炎也有类似的机制就会比较可怕。也就是说即使病毒全都杀死了，自身免疫应激反应还可能恶化，人挺不过去就死了。

瑞德西韦的机制和氯喹，以及抗体，都是不一样的。氯喹应该并不直接作用于病毒，并不能完全代替瑞德西韦。

5. 潜在的风险

因为瑞德西韦起作用的机制是让RNA复制出错，而同类物腺苷在DNA里也有，我觉得有一定可能这个瑞德西韦可能会是一个致癌物（当然或许那天发现这个药能抗癌也说不定）。这个事情短期的clinical trial是说不清的。同类药物ribavirin1971年发明,1986年批准，不良反应病例报告中确实有几十例癌症，而且已经实锤了可以致畸。如果这次侥幸瑞德西韦获得批准并且被广泛使用，几年后有人回访用药病例并找出来癌症案例搞事，药厂吉利德股价届时可能会受到打击。是药三分毒，大家享受科技发展的福利的同时，可能也和魔鬼欠下了协议。所以你们不要嫌FDA批得慢。

https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_adverse_effects_of_ribavirin

本人目前是吉利德股东，利益相关。

wdong 发表于 4/6/2020 12:38:09 AM

Mark一下，的确很多和AGCTU结构接近的分子，都是强致癌物

我自己得流感时和医生讨论过。医生没有直接开而是和我讨论，最后我觉得为了能快一两天好不值得吃这药。所以对我来说就是鸡肋药。

wdong 发表于 4/6/2020 2:34:13 AM

You are that type of "patients who 'learn' everything through google". No wonder medication compliance needs to be studied....

Mark一下，的确很多和AGCTU结构接近的分子，都是强致癌物

shushan 发表于 4/6/2020 10:13:29 AM

这个原因很简单，dna复制发生了错误，癌症的发生一方面是too much prolonged inflammation，一方面是too many accumulatd genetic errors

所以还是要看会不会干扰dna复制，目前没有看到说人民的希望会

You are that type of "patients who 'learn' everything through google". No wonder medication compliance needs to be studied....

gxz99 发表于 4/6/2020 10:18:14 AM

这和听大总统的意见服药囤药哪个更可怕😱？

赞细心研究，但是tamiflu是鸡肋这个说法也太离谱了。能有那个作用就是天大的福音了。 楼主对tamilfu是不是有什么误解。

这和听大总统的意见服药囤药哪个更可怕😱？
CleverBeaver 发表于 4/6/2020 10:19:57 AM

hahaha, I can only say we should wait for FDA's decision.

回复 1楼wdong的帖子 赞lz

从现在各种消息看，都不是很乐观。
没有药，要熬到疫苗出来，看不到头。
rime 发表于 4/6/2020 4:07:30 AM

我跟做医药的同行们聊天，大家一致认为特效药加快速检测比疫苗成功的可能性更大。从分子结构上讲，新冠比HIV更不适合做疫苗。

赞细心研究，但是tamiflu是鸡肋这个说法也太离谱了。能有那个作用就是天大的福音了。 楼主对tamilfu是不是有什么误解。

minrui 发表于 4/6/2020 10:20:49 AM

同意。能有达菲这样的效果真的就谢天谢地了。能把死亡率降到可控范围就都是神药。

回复 39楼CleverBeaver的帖子 我亲身体验过placebo effect。就是你明知道是placebo，还是神奇地起作用了。明明病的要死要活了，一到急诊那儿坐下，立马就活过来了。 我觉得FDA应该approve placebo。

回复 39楼CleverBeaver的帖子

我亲身体验过placebo effect。就是你明知道是placebo，还是神奇地起作用了。明明病的要死要活了，一到急诊那儿坐下，立马就活过来了。

我觉得FDA应该approve placebo。
wdong 发表于 4/6/2020 11:26:27 AM

😂
是的是的

如果是轻症用瑞德思伟 （假设大部分轻症都是自愈， placebo effect） 肝中毒的概率比 防止轻症转重症的概率还高， 该怎么取舍？

股东忘了老冤家regeneron 的eb3，实验老鼠已经出笼，最快8月份批，之前对传染规模估计不足，同步生产目标是8月份20万人份。这个比疫苗快，药效要更明确，缺点是成本高

回复 7楼appleapp的帖子 马工要是严谨就不会坚持bug is inevitable

进口莲花清瘟

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马工要是严谨就不会坚持bug is inevitable
aiyamayayongle 发表于 4/6/2020 12:16:09 PM

我不算严谨的码工，我坚持bug is inevitable. 我不会随意给复杂系统打补丁。

re 有的时候安慰剂效果都不错，不要小看心理因素对免疫系统的影响

你这个case和隔壁瑞德西韦的案例如出一辙。我觉得这个也是为什么正面案例那么多，但是还需要老老实实做双盲实验的原因。 https://forums.huaren.us/showtopic.aspx?topicid=2529610&forumpage=2 引用知乎： 然而，越来越多证据不支持奥司他韦可以减少流感并发症、住院率或死亡率。基于对证据的考量，2017年6月世卫组织降级了奥司他韦，将其从核心药品名单中拿掉了，降级为辅助用药。 https://zhuanlan.zhihu.com/p/32977726 嫌中文二手货不够的还有英文二手货 https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170712200235.htm wdong 发表于 4/6/2020 9:53:00 AM

我觉得有时候病就是一会儿好一会儿坏的啊。有时候都不是安慰剂，就是赶上那个时间点

回复 5楼appleapp的帖子 说的很在理啊，那几个thumb down是什么鬼？可见看帖的人都是多么无知。

我跟做医药的同行们聊天，大家一致认为特效药加快速检测比疫苗成功的可能性更大。从分子结构上讲，新冠比HIV更不适合做疫苗。

ca563 发表于 4/6/2020 11:12:36 AM

是的昨天看了ucsf的最新讲座，也是这个观点

如果是轻症用瑞德思伟 （假设大部分轻症都是自愈， placebo effect） 肝中毒的概率比 防止轻症转重症的概率还高， 该怎么取舍？
zoooo 发表于 4/6/2020 11:42:10 AM

瑞德西韦据说所需要计量很低 应该对肝的损伤不大
这个就是瑞德西韦于氯喹的区别 氯喹人类用了很长时间 药效副作用都比较明了 瑞德西韦这些东西都需要时间来验证

回复 36楼wdong的帖子 tamiflu对过了很多天的流感还起作用的可能根本没有试验支持

这药对埃博拉体外试验就和新冠一样效果非常好，但三期临床结果很差，我猜是因为副作用（肝毒性）太大，给药剂量达不到起效浓度。如果是这个原因，那新冠的三期临床结果也不会好。
Beau 发表于 4/6/2020 2:11:35 AM

公司声明说之前compassionate use时只给孕妇和儿童用。这是不是可以推测它是安全的？

支持LZ，看到那几个圆圈画的很专业。人民的希望在肝里被代谢，然后运送到全身，最近还在想着如何能够做成另外一种形式，让这类核苷药物在细胞里激活，然后形成triphosphate，避免某些副作用，当然指癌症而言，covid-19不合适。

Remdesivir的代谢产物不是GS-5734吗？5734比441524加了一组磷酸盐，441524目前还是猫用。

Remdesivir就是GS-5734. 它跟441524在体内代谢的产物都是同样的一个三磷酸核苷酸产物。补充一点是人民的希望是注射给药，为了就是避免在肝脏的积累，减少毒性。考虑到这个药就用几天，毒性不是大问题。关于毒性，用一句话概括就是离开剂量讨论毒性就是耍流氓。

Update: 楼下@CleverBeaver说了，人本身不做RNA复制的操作，所以应该不会要担心DNA复制的过程中因此产生问题。同类药物利巴韦林的致癌性确实也还没有实锤。但是药物的作用和副作用很多时候都是个迷，你不能说这个药物是用来干这个的所以不用担心那个。比如利巴韦林是一个RNA病毒药，但是对DNA病毒竟然也有作用。
Neither of these mechanisms explains ribavirin's effect on many DNA viruses, which is more of a mystery, especially given the complete inactivity of ribavirin's 2' deoxyribose analogue, which suggests that the drug functions only as an RNA nucleoside mimic, and never a DNA nucleoside mimic. -- wikipedia

同时我发现wikipedia也是个兵家必争之地。我上面引的那段话后面立刻就有一句话“[ERROR: the cited paper refers only to an RNA virus and so does not support this section's assertion. A reference to a DNA virus is needed here.]”。其实ribavirin的1972年的原始论文第一句话就是"Virazole (ribavirin) is a synthetic nucleoside active in tissue culture against at least 16 DNA and RNA viruses.".

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我是码工，瞎看了不少材料，总结出下面这些东西。主要是把COVID-19相关的一些陌生的知识和我们熟悉的知识联系起来。专家路过请帮忙纠错。
1. 关于瑞德西韦失败的那个Ebola trial

2018年Ebola爆发有人做了clinical trial， 有四种药参与了对比：REGN-EB3, mAb114, ZMapp, remdesivir。 这个trial做到中期，他们就发现了四种药死亡率分别是 29%， 34%， 49%, 53%. 瑞德西韦最差。从独立的来源找到，Ebola平均死亡率是50%左右，但是这个估得很不准，不同的outbreak报告25%-90%的都有。 从机制上说，其他三个都是抗体。瑞德西韦的机制是抑制病毒RNA合成。因为前两种明显效果较优，所以trial提前终止，所有被试都被开始转用好的那两个药。
https://en.wikipedia.org/wiki/REGN-EB3

2. 瑞德西韦的机制

从机制来说，瑞德西韦应该有希望成为一种广谱抗RNA病毒药。它的代谢产物GS-441524是一种腺苷的同类物，就是结构非常接近但又不一样。腺苷就是DNA/RNA组成成分ATCG里的A, 也是三磷酸腺苷ATP里的A。大概的意思就是说GS-441524的混淆会导致病毒RNA-RNA复制成功的概率降低(大部分生物中心法则是DNA->RNA->蛋白质, RNA病毒有RNA->RNA复制). 之前有不少论文表明GS-441524对动物冠状病毒抑制有效。 其中比较有意思的一篇是关于GS-441524对于猫冠状病毒引发的猫传腹(FIP)治疗的有效性（猫奴有福了）。可能是动物实验药下得猛还是怎么地，号称10只病猫全部治愈。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113518301603
事实上核苷类似物是一个一般的套路，叫核苷类抗病毒药物。RNA相关核苷按碱基不同一共有4个，AUCG (DNA则是ATCG)。抗病毒药Ribavirin就是鸟苷G的类似物, 吉利德的明星丙肝药史上最贵的药片Sofosbuvir是U的类似物。



3. 对瑞德西韦的期望

我同学群里讨论，大家比较认同的是这个药即使有用可能也是个鸡肋。同时即使是鸡肋，也有可能被approve。一个典型的鸡肋型药物就是Oseltamivier（奥西他韦, Tamiflu)。如果流感病症开始后48小时内用药，可以减少病程一天。对于某些流感可以显著降低死亡率。也就是说瑞德西韦要起作用，很可能需要对COVID-19的病人进行细分，然后某些子类中有多少百分比能有效。我相信只要分得足够细，应该能找出来有效的情况。但是就遏制pandemic有多管用来说，我觉得大概是不会管用了。

4. COVID-19和免疫反应

上面那篇猫传腹沦为里有一句话挺有意思：
FIPV infection has a complex immunopathogenesis, a feature shared by other coronavirus infections.
新冠致死机制大概就是病人被自己肺部分泌的大量痰液淹死。现在某些找药的研究确实有筛出来免疫相关的药物的（氯喹就是治疗自免疫性疾病）。经常咳嗽的人肯定有这个经验，就是有时候不管什么原因触发咳嗽，比如喝了一口水呛到，一旦咳起来会越来越严重。或者有人皮肤发痒会越挠越痒。如果肺炎也有类似的机制就会比较可怕。也就是说即使病毒全都杀死了，自身免疫应激反应还可能恶化，人挺不过去就死了。

瑞德西韦的机制和氯喹，以及抗体，都是不一样的。氯喹应该并不直接作用于病毒，并不能完全代替瑞德西韦。

5. 潜在的风险

因为瑞德西韦起作用的机制是让RNA复制出错，而同类物腺苷在DNA里也有，我觉得有一定可能这个瑞德西韦可能会是一个致癌物（当然或许那天发现这个药能抗癌也说不定）。这个事情短期的clinical trial是说不清的。同类药物ribavirin1971年发明,1986年批准，不良反应病例报告中确实有几十例癌症，而且已经实锤了可以致畸。如果这次侥幸瑞德西韦获得批准并且被广泛使用，几年后有人回访用药病例并找出来癌症案例搞事，药厂吉利德股价届时可能会受到打击。是药三分毒，大家享受科技发展的福利的同时，可能也和魔鬼欠下了协议。所以你们不要嫌FDA批得慢。

https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_adverse_effects_of_ribavirin

本人目前是吉利德股东，利益相关。

wdong 发表于 4/6/2020 12:38:09 AM

牛人牛贴

回复 1楼wdong的帖子 鸡肋的证明来了。小规模实验看不出效果，需要扩大范围，然后对病人进行细分。 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 4月8日，全球临床试验登记网站clinicaltrials.gov 显示，吉利德科学（Gilead）开展的两项瑞德西韦治疗中＼重症COVID-19d的临床试验信息有了更新。 第一财经记者注意到，最为显著的变化是将入组的重度患者人数从400例提高到2400例，中度患者人数从600例提高到1600例。

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鸡肋的证明来了。小规模实验看不出效果，需要扩大范围，然后对病人进行细分。
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4月8日，全球临床试验登记网站clinicaltrials.gov 显示，吉利德科学（Gilead）开展的两项瑞德西韦治疗中＼重症COVID-19d的临床试验信息有了更新。

第一财经记者注意到，最为显著的变化是将入组的重度患者人数从400例提高到2400例，中度患者人数从600例提高到1600例。
wdong 发表于 4/9/2020 9:52:44 PM

其实生物实验有很多种都是这样
让很多雄心壮志的“马公-to-be”加入，然后发现最后实验结果都是要通过海量数据支持

即使因为海量提高了statiatical significance，biological meaningfulness还是很低的

于是，世界上又多了很多马公

是的昨天看了ucsf的最新讲座，也是这个观点

弹指芳华 发表于 4/6/2020 1:25:54 PM

我也觉得有药的可能比疫苗大