又谈疫苗副作用

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Fanreninus
楼主 (文学城)

又谈疫苗副作用 

1, 药物毒副作用分类

药物为什么会有毒性呢?原因是它们在体内可以和有重要功能的靶物或者非靶物结合,扰乱其功能进而产生毒副作用。 根据是和靶物或者非靶物结合而引起的毒性反应可以把毒副作用分为两大类: 第一类是和靶物结合后引起的,就是所谓on target or mechanism based,这类毒副作用不管药物的结构如何,只要和靶物结合都会发生,跑不掉的; 第二类是所谓的off target,就是和靶物无关,是化合物和非靶物结合,是寻花问柳,搞小三的结果。 

2,小分子或化合物药两类毒副作用兼有

在两大类药物中,小分子或者合成的化合物 (compounds)大多可引起上述两种毒性,这类药主要包括各种酶和受体的抑制物,除少数是天然物质中提起的外,多是天然不存在的,要靠人工合成。合成时通常情况下会让药物和靶物有亲和力,而和其它非靶物没有亲和力,但是能够筛选的非靶物有限,因此,很多时候,这样做出来的药物都不很干净,会寻花问柳,惹事,所以这类药除了有时会有和靶物有关的毒性外,还常会搞出off target的毒性。

人们用的退烧的布洛芬以及治疗新冠的人民希望和最近批准的抗病毒药都是这类药物。上面说过,这类药物的毒性既有和靶物有关的,也有和靶物无关的,比较复杂。就拿布洛芬一类的消炎药来说,不管是哪一种都对胃部或多或少有刺激作用,因为和抑制靶物有关。但这类药对肝脏或其它器官的毒性就不同,有的有,有的则没有,原因就是这种毒性和靶物无关,而是off target的,是寻花问柳,和不该结合的东西结合的结果,和化合物本身的结构有关。

3, 大分子或生物药若有毒性也只有那些和靶物相关的

相比之下,大分子或者生物药则很少引起和非靶物有关的毒性,这类药多是基于体或者病原体本身也有的蛋白质或者核酸在体外通过基因工程合成的,由于是这类物质是体内已有,经过长期进化后形成的,它们对靶物有高度的专一性,而且绝大多数不能进入细胞,不像小分子药那样喜欢到处寻花问柳,基本上没有和靶物无关的毒性,这类药如果有毒性的话,多半是和靶物有关的毒性,并且这种毒副作用的有无或大小视生物药的类型而定。

其中一类是基本没有毒性的,这类有抗病毒的治疗抗体或者疫苗中的抗原,前者不和人体内的任何东西结合,后者刺激免疫系统后被及时清除,产生的抗体和治疗性抗体一样也不和人体的任何东西结合,所以本身不会有毒性,有毒性也是注射反应或疫苗反应,Novavax的新冠疫苗就属于此类。

另外一类是有一定的和靶物有关的毒性的,其中主要有针对可以引起人体本身那些能引起炎症的细胞间质的抗体药,譬如修美乐(Humira)就是抗肿瘤坏死因子的抗体。它们虽然也和人体内的免疫球蛋白一样,但由于细胞间质既有促炎作用又有抗细菌或者病毒感染作用,是双刃剑,把它抑制了,既可以消炎又可以促进感染,产生一定的“毒性”或者副作用,表现在容易被细菌,霉菌或者病毒感染,这种毒性或副作用靶物密切相关,不管如何改变抗体的结构都会有。 

4, mRNA疫苗属新一代生物药类

上面这类生物药是最早的生物药,可以说是第一代的蛋白类生物药类。过去几十年的生物科技的进步也让生物药进了一大步,人们不仅可以用重组蛋白作为药物和疫苗了,还可以直接用编码这些蛋白的mRNA或者DNA作为生物药类,替代重组蛋白,用以克服重组蛋白的一些缺点,譬如合成蛋白不仅繁,效率有时还不高。

5, mRNA疫苗副作用无或小的理论基础

mRNA和DNA疫苗就是这类药,这类疫苗在体内后也会被翻译成蛋白抗原,它们进入体内后不仅不会复制,在表达抗原蛋白好后,还很快就被体内清除了。清除了就不存在了,不存在了当然就不会引起长期的不良反应,这也就是为什么本烦会有疫苗只有短期副作用的高论。不服吗?别只敢躲在那里嘀嘀咕咕的,有本事上来和本烦辩论呀! 

既然疫苗中的抗原不管是mRNA形式或者蛋白形式输送都不产生副作用那疫苗的副作用是从哪里来呢?佐剂,这类物质是在制造疫苗是特意加的,佐剂的功能是让人体产生一些非特异性的炎症反应,给人制造一种被病毒或者细菌侵犯到假象,好把免疫系统给调动起来,让它对疫苗产生最大最优化的反应。打疫苗后会有局部和全身不适等症状,轻则像一般感冒,重则像是患了流感一样,就是这个原因。这些都是预期的,也是很正常的。

那么那些特殊的不良反应呢?至今为止,所有知道的反应都不是疫苗里的抗原成分(DNA, mRNA或者重组蛋白)引起的,而是其它成分就是佐剂引起的,这些东西可以通过引起过敏或类似的反应引起心肌炎或者血栓,即使这样也是比较急性的,在接种后几天至几周内就发生了。 

我说不需要长期观察时有理论基础的,原因上面已经说过,如要再重复一遍的话,就是不管是蛋白质,mRNA还是DNA疫苗,在体内存留的时间都不长,都会被很快代谢和清除掉。再说,这些东西不管打不打疫苗都是人体经常接触到的,一有病毒感染就会有这些东西进入人体,如果有问题的话,也是因为“活”病毒在体内不断地复制引起的,没有完整的病毒,它们是不会成为气候去引起什么严重后果的,为什么?因为它们很快就会被清除了。

6, mRNA疫苗不会改变人体基因库

有人说那反转录呢?反转录,反转录个头呀,什么时候听说一个单独的mRNA可以反转录了?就连当初MIT大牛实验室发表的新冠整个病毒的反转录很多人都说是artifacts,莫说一条单纯的mRNA了。你还听有人说反转录了吗? 

7, mRNA也不会让刺突蛋白到处飘

有人说那刺突蛋白呢?不是有人说刺突蛋白到处飘吗?飘到心脏引起心肌炎,飘到脑袋引起疯牛症,飘到子宫引起不孕甚至畸胎,飘到嘴唇烂嘴唇,飘到P眼烂P眼。真的吗?这么说的人看见了刺突蛋白到处飘了吗?没有。他们是制造谣言来吓人的。

mRNA进入细胞后借用细胞内的蛋白翻译装置翻译成刺突蛋白后,自己会被清除掉,刺突蛋白会乖乖地呆在细胞里,不会跑出来。为什么?因为它是刺突蛋白,不是大长腿蛋白,不仅没有大长腿,连小短腿都没有,没有腿,怎么跑,跑个头呀!

只有在一种特殊的抗原提呈细胞里,刺突蛋白才能到细胞膜上出头露面一下。即使那样,也不是完整的,而是经过处理了有抗原性的多肽,抗原提呈细胞用它来刺激T细胞和B细胞产生免疫,用完后就清除了。

总之,人体有一整套对付病毒物质的系统,不管是病毒的RNA或者蛋白质也好,都会被及时处理,很快清除,不会留下什么东西到处乱飘的,不然周围环境中那么多细菌病毒,我们不早就完了?

实际上刺突蛋白根本就不会到处飘,到处飘的是那些想用刺突蛋白吓唬人的人儿们,他们就像自己所说的刺突蛋白一样,在互联网上,在现实里到处飘着,目的就是一个,专门吓那些胆小如鼠,又不懂mRNA疫苗的,吓一个算一个。 

f
fuz
太啰嗦了。专不厌精;普不够简
三丝
可能的副作用

l)佐剂的副作用,即LNP对于免疫系统可能的过度刺激而导致的全身性炎症反应

2)刺突蛋白/抗体的脱靶效应

3)中长期抗体所引发的ADE效应

4)将来对于新的变异株由于过度免疫(多次重复加强针)所引发免疫原罪的问题

病毒变异是必然的,自然感染以及被动免疫(疫苗)都会对病毒进化产生免疫压力,由此所致的逃逸毒株是必然的。从群体来说,通过2-4种不同的变异株所致平均2-3 次感染/疫苗,才有可能与病毒共存

外乡人
有啥可谈的?是药三分毒,可疫情期间两害取其轻吧
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Fanreninus
回复见内:

一,佐剂的副作用不仅不可避免,也是优化疫苗所必需。LNP也好,其它佐剂也好都会引起炎症反应,mRNA疫苗虽然炎症反应在一些人身上稍微重些,但多数情况下是可以接受的。

二,脱靶效应?有证据吗?还是无谓的担心?

三,ADE是抗体介导的病毒毒性增加,只要有抗体就可以引起,不会分短期或中长期。现在几亿人打了新冠疫苗,如果有ADE早就看见了。不知为何会有中长期出现ADE忧虑?

四,加强针不会永远打下去的,在转为局部流行后,即使有疫苗也会是和流感一样,一年一次的,没有必要为免疫原罪担忧。

病毒如果想变异是人类不能改变的,唯一能做的是针对最新的变种去采取相应的措施,设计针对性和效果更好的疫苗,而不是整天叫这行不通,那有长期毒性。

大家都希望有一个一针就管一辈子的疫苗,可惜没有,mRNA疫苗是目前最好的,虽然不完美,没有达到很多人都预期,甚至让不少人失望,但其减少重症和死亡效果是非常显著的,在防止感染上也不是一点用都没有的,比什么都没有要好多了,对此我充满感激。

越王
我的理解,Spike protein在普通细胞内合成后,也会来到细胞表面,不仅仅在抗原提呈细胞

mRNA进入人体后能被抗原提呈细胞摄取的是极少部分。绝大部分进入的是普通细胞。如果“mRNA进入细胞后借用细胞内的蛋白翻译装置翻译成刺突蛋白后,自己会被清除掉,刺突蛋白会乖乖地呆在细胞里,不会跑出来”,这部分mRNA就被浪费了。

 

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5181
了解药物合成都有副反应产物就不用写大篇了.

首先进来的原材料就没100%纯.其次合成过程有副反应产生.后续虽可通过各种手段提纯但成本大大提高(药价上升).也会导致批量生产能力大大下降.即使这样纯度也达不到100%.

 

F
Fanreninus
回答见内:

mRNA进入细胞的效率并不高,不是所有的细胞都能摄入mRNA的,即使有脂质粒包着,也只有一些细胞可以摄入,其中大多数是能清除异物的免疫或者炎症细胞,譬如树突状细胞和巨噬细胞,这些主要在注射部位及周边进行,进入血液的mRNA也会被血液中的免疫细胞摄取一部分,主要被免疫或者炎症细胞,这些细胞就像边防卫士一样,是体内捕捉和处理异物的主要细胞,脂质粒包着的mRNA在人体就是一种异物,一部分被它们摄取,剩下的主要被人体的废物异物处理站即肝脏摄取,在那里被当废物异物处理掉。

进入细胞后,mRNA在内体内被释放出来,进入细胞浆,然后借用细胞的蛋白合成装置合成刺突蛋白,完了马上被清除掉,而刺突蛋白是不会大量输出到细胞外的,这是因为蛋白从内到外一般是要有转运引导信号,刺突蛋白似乎没有这个。即使有一部分会经过某种途径溢出,也会马上被血液和组织液给稀释掉了,其量之微,根本不可能达到改变心脏或其它组织细胞功能的浓度,一些人用来做体外细胞培养试验基本上是在体内达不到的浓度下进行的。 

真正有用的是在树突细胞等抗原提呈细胞里的那一部分,在那里,它会被当成抗原处理,然后被运到细胞膜上提呈给T或者B细胞,刺激它们产生细胞(T细胞)或者体液(抗体)免疫。就算在膜上,被提呈部分也不是完整的刺突蛋白,已经没有刺突蛋白的功能了,也就是说它们不可能和相应的受体结合,因而也不会引起相应的副作用。

F
Fanreninus
虽然不排除副产品或杂质有毒副作用,但药物的毒副作用大多是由药物本身引起的。
越王
谢谢回复:

树突细胞等抗原提呈细胞和普通体细胞都能在细胞表面提呈Spike protein,可能抗原提呈细胞表面的激发免疫应答比普通细胞更为高效一些,但是被这些抗原提呈细胞摄取的mRNA只是极小部分。

https://en.wikipedia.org/wiki/MRNA_vaccine

 

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5181
生化的本质是化学

high abundant检测出后各种机理文章面世.low abundant的检测成本高,而且目前技术能覆盖到面积小.

测不到不等于不存在.所以我们对基因;蛋白质了解很少.

F
Fanreninus
是的,potentially, 不仅很少,也是被处理后才提呈的,会失去了刺突原有的生物活性。
F
Fanreninus
是的,没人声称什么都清楚,认识都是基于现有知识的,但也要知道存在并不一定有意义,譬如对你来说,我和世界绝大多数人的存在都没意义

所以你也不用认识我们。

周老大
不是很清楚这个mRNA是怎么合成的,但是DNA合成是少不了junky sequence的。fidelity问题很可能是每个

batch副作用不同的主因,这个比一般的药物合成更严重。

周老大
典型的junky sequence是短链。短链合成刺突蛋白碎片,它会不到处钻吗?
F
Fanreninus
DNA疫苗是把病毒刺突的DNA片段插入腺病毒的DNA中,只合成刺突蛋白,不含其它sequences。 如果你说的

junk sequence是non-coding sequence的话,这种sequence并不会被翻译成蛋白质。 

周老大
这个DNA片段有多纯?短链可不可以插上去?
F
Fanreninus
克隆可以做到狠精确很纯的,不仅如此,还经过了非常严格的质检,如果有其它的东西,不会被漏掉的。
三丝
再回应

一,佐剂的副作用不仅不可避免,也是优化疫苗所必需。LNP也好,其它佐剂也好都会引起炎症反应,mRNA疫苗虽然炎症反应在一些人身上稍微重些,但多数情况下是可以接受的。这难到不需要进一部研究吗?心肌炎可以接受吗?带状泡症的诱发,

二,脱靶效应?有证据吗?还是无谓的担心?难道不需要验证研究吗?,如果有相关研究,为何不发表结果?

三,ADE是抗体介导的病毒毒性增加,只要有抗体就可以引起,不会分短期或中长期z。现在几亿人打了新冠疫苗,如果有ADE早就看见了。不知为何会有中长期出现ADE忧虑?针对原始株的有效的中和抗体,对于奥迷恐就成了非中和抗体,s就有可能引发ADE,如果有相应的动物试验结果,为何不发表? 以色利的高感染数有可能是ADE所至

m四,加强针不会永远打下去的,在转为局部流行后,即使有疫苗也会是和流感一样,一年一次的,没有必要为免疫原罪忧kon

在打第4针之前,需不需要多思考一下?

病毒如果想变异是人类不能改变的,唯一能做的是针对最新的变种去采取相应的措施,设计针对性和效果更好的疫苗,而不是整天叫这行不通,那有长期毒性。

a
ahhhh
只问一个简单的问题

CDC的话你是不是100%相信?负起的话你是不是100%相信?

周老大
克隆和合成不是一回事吧?
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6ba6
自圆其说最后退到防重症,防重症何必用疫苗? 用降低免疫力的药即可,人体的免疫力本来就够强大,现在变得强过头,成了过敏后遗症。
e
estar
一年打三针疫苗实在是太多

而且疫苗厂家根本没有对任何变种改善疫苗。还是根据最初的病毒研发的。有效性肯定是有限的。

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estar
一年打三针疫苗实在是太多

而且疫苗厂家根本没有对任何变种改善疫苗。还是根据最初的病毒研发的。有效性肯定是有限的。