转来的 -- 关于疫苗的话

　　岁末的最后几天，丝毫没有辞旧迎新的喜悦。有几句政治不正确不合时宜的话憋了一年，年前不吐出来，如鲠在喉芒刺在背。

　　满打满算，新冠疫情始发至今已经两年。疫情是自然灾害，就像地震风灾水灾，人类只能被动抵御， 当然各国抗灾能力与政府和社会环境有关。两年中我始终待在这个世界上封城最长的城市墨尔本（两年间六度封城共267天）。作为退休老人，这个疫情对我个人的安危和生存影响不大。但冷眼观世界，这一年来发生的许多事情，动摇了我对这个世界的方方面面的信念。

　　在2020年疫情高峰时期，许多人翘首以待寄望于疫苗的快速发展时，我和许多同行朋友并不乐观。因为根据历史经验，开发一个安全有效的疫苗需要反复试验和改进，通常需要八年十年之久。

　　我的职业生涯，除了一部分在基础医学研究实验室，后期近二十年在相当于FDA的政府监管部门工作，进行化学品的毒理评估。我们对一个药物或化学品上市前的危险性评估（risk assessment）基于两方面的考虑，物品本身在动物和人体所表现的毒性， 和公众接触（Public exposure）它的程度。比如对一个癌症化疗药物的要求不高顾虑较少，因其只用于少数受到生命威胁的癌症病人，哪怕它可能有致畸致突变及其它严重毒副作用。而对大众广泛应用的普通药物，比如解热镇痛药，对毒性的要求就严格得多。

　　对用于农业畜牧业的一些化学品，除了使用者的接触（occupational exposure）外，由于其可能进入食物链而产生全民接触，上市前的毒理评估的要求也非常高。我们一般要求药厂提供的动物实验数据包括急性毒性，亚急性毒性，慢性毒性和致癌作用（chronic toxicity and carcinogenicity），致突变作用（genotoxicity），对男女生育 的毒性（reproduction toxicity），胚胎致畸和产前产后生长发育的影响（developmental toxicity）等一系列研究。其中chronic toxicity and carcinogenicity study需要对大鼠或小鼠用药观察一整个生命周期（分别为24或18个月）；而developmental toxicity则需要在大鼠进行连续三代的用药和观察，任何特殊的变异都不放过。最后综合评估得出risk assessment 的结论，批准或不批准上市，使用范围和限制等等。

　　虽然和其它药物相比，疫苗在动物实验和临床试验的具体要求有所不同，但目标一致 – – 安全有效。因而，通常药厂成功试制一个新药（包括疫苗）费时费力，造价非常高昂。为什么需要这样？一则，尽管有所谓“理论药理学”（在新药的定向设计上有意义），但药物的效率和毒性根本上还是需要由大量的动物实验和临床试验来确定；二则，广泛使用的药品，也包括预防性疫苗等，关乎全民健康，必须反复试验慎之又慎。这就是何以在正常情况下，需要长至十余年，才可能开发出一个安全有效的疫苗。

　　以最先上市的Pfizer 疫苗为例。mRNA用于疫苗，并非一项成熟的技术。尽管已有科学家研究mRNA技术达三十年， 涵盖肿瘤疫苗，细胞治疗，局部再生治疗，mRNA 药物和抗体药物等领域，但一直处于试验研究阶段。采用mRNA技术来研发传染病的预防性疫苗，比如流感疫苗，狂犬病毒疫苗，埃博拉病毒疫苗，寨卡病毒疫苗，都还限于临床前研究阶段，从未进入临床试验和应用阶段，没有成功的范例。应该说，如果不是新冠疫情的来势汹汹，人类的束手无策，mRNA新冠疫苗是不可能这么匆匆忙忙地推向临床大面积应用的。尽管如此，发展疫苗的厂家还是有责任在上市前和上市后，尽可能地填补数据的空白，以保证疫苗的安全有效（在我看来，安全永远是第一位的），百姓的安全安心。政府的有关权力机构也有责任督促其实行。

　　当Pfizer等疫苗在2021年初在美国上市时，我认真读了FDA 对Pfizer，Modena 疫苗的各五十多页的评估报告，和英国MHRA对AstraZeneca疫苗的所有网上所能得到的评估报告。以Pfizer为例，就算从疫情之始的2020年年初算起，其开发时间不到一年，显然没有足够的动物实验和临床数据。事实上，根据FDA的评估报告，三期临床试验的安全性数据仅平均两个月，副作用包括需要住院治疗的多种严重急性反应，和许多未知数。由试验组和对照组最早出现的共100 多例感染者两相比较，计算出抗感染的效率 （95%！），得到紧急使用授权（EUA）的批准后，就匆匆上市向全民施打。FDA原本要求厂家继续观察与收集数据达30个月。但事实上，之后并没见任何updated 的数据出来，甚至在疫苗作为一个产品正式批准上市（不再是EUA）时，仍然仅仅依据最初的数据。

　　关于毒副作用，举一例。报告中呈现，有4例面瘫（Bell’s palsy）出现在试验组，分别发生在疫苗接种后的第3，9，37 或48天，各持续3，10，15 或21天才恢复。而0例在对照组。厂家争辩说，试验组面瘫的发生率与其在普通人群中的发生几率相一致，故而不视为毒副作用。FDA只要求厂家继续在更大样本中观察。然而，FDA的独立专家组的一位药理学家指出，这个概率发生在普通人群的一生当中（life time）,与同样概率发生在试验组用药后的两个月内（平均观察期仅两个月），并没有可比性。而相同期限相同条件下，对照组的发生率为零。这显然是疫苗产生的毒副作用。（专家一眼就能看出其中的猫腻。）事实上，mRNA新冠疫苗的安全性有效性的研究是远远不够的。尤其其长期的毒性，完全缺乏数据。只依靠理论根据来推测，甚至简单相信，无异于赌博，而赌的是全民的健康安全。

　　如果说，根据美欧当初的严峻疫情，利弊权衡之下，疫苗迅速上市是可以理解的。而当时在澳大利亚的上市令人不以为然，而现在令人哭笑不得的现象是，这里的疫情与全民疫苗接种的程度成正比增加。事实上，疫苗在真实世界的效果从一开始就远不如预期。这一年来，我一直在想，到底是厂家当初对疫苗效率的计算不真实，还是的确因为新的变异株的出现使其效率降低？到底是疫情本身随周期规律的起起伏伏（如同疫苗接种率很低的印度和非洲国家，疫情照样退潮），还是接种疫苗有效地控制了疫情？ 病毒的变异到底与疫苗的使用有何关联？一直以来，厂家，政府和媒体都将疫苗无法控制的疫情，一是迁怒于少部分未接种者，二是归罪于病毒的变异。而j疫情的退潮，死亡和重症的减少，则归功于疫苗。试想一下，疫情已发生发展两年，光美国就死亡80多万，可不可以说，两年中对此病毒最敏感最脆弱的一批人已经或死亡或得重症，如今疫情的相对退潮或病例的轻症或许正是自然淘汰的结果呢？

　　一个明显的不公正不科学简单粗暴的现象是，疫苗出现前，所有生前死后检查出新冠病毒阳性的死者，统统都计入新冠死亡数，无人提及那些八九十岁的老人大多是有基础病的。而后来与施打疫苗相关的死亡，或打疫苗后的突破感染（breakthrough）导致的死亡，则多半轻描淡写地结论为死者“原本有基础病”。倘若未接种者患新冠而死，媒体的报告一定只强调其“未接种疫苗”，不提其是否有基础病。总之，将所有的好事都归功于疫苗，将所有的坏事都归诸于不打疫苗（倘若不能，则归罪于病毒变异），将所有的愤怒与惩罚都加在拒打疫苗的人头上。不幸的是，疫苗施打一年后，在68个国家包括美国的调查研究发现，疫情的高低与疫苗的施打程度并无关联。（“Increases in COVID-19 are unrelated to levels of vaccination across 68 countries and 2947 counties in the United States”  Eur J Epidemiology 36, 1237-1240 (2021))。

　　疫苗上市以来，不曾预期的严重副作用接二连三地出现，比如血栓 (Thrombosis with thrombocytopenia syndrome)，心肌炎（myocarditis），心包炎 (pericarditis)，而厂家甚至政府却一概刻意否认或忽略，令人大惑不解。一些疫苗接种后的严重副作用甚至死亡，都被如此轻描淡写却坚决地否定，“没有明显/直接证据表明此副作用（或死亡）与疫苗相关。”这种说法与我们毒理学训练中对药物毒性的审慎态度恰恰相反：用药后产生的严重毒副作用都不能排除其与药物的相关性，除非有证据表明其它因素导致了这种毒副作用。

　　而且，疫苗引起的副作用的发生率远高于官方所收集的数据或报道。我认识的一位26岁在养老院工作的女孩，打了两剂Pfizer疫苗，两三个月后的一个晚上，她因“heart attack”（胸疼）而急诊入院，诊断为心包炎，用激素治疗。我问她，你告诉医生你什么时候打了疫苗吗？她恍然大悟地说，“你提醒了我，我确实是打疫苗后开始感觉心脏不舒服，越来越严重。但我没想到告诉医生。”我的侄女儿夫妇（近四十岁）和她的多个朋友都在打疫苗后的几周内赶到胸部不适，运动能力大大下降。虽然后来渐渐恢复，但对心脏可能的器质性损害以及长期影响还是令人担心。这些个例都没有报告，排除在大数据之外。

　　此外，最近的研究数据表明，由mRNA疫苗在体内诱导出的冠状病毒刺突蛋白（SARS-CoV-2 spike glycoprotein）并非如原先理解的那样， 除了与人体免疫细胞上的受体结合而诱导出抗体，没有其它功能。冠状病毒刺突蛋白本身对人体细胞有多种毒性，包括引起微血栓和血管炎症，两者与临床已经表现出的血栓和心肌炎心包炎等严重副作用直接相关。更有甚者，新近研究发现，刺突蛋白能进入细胞核，干扰DNA的修复功能。这里列举几篇：

　　Intravenous injection of COVID-19 mRNA vaccine can induce acute myopericarditis in mouse model (Clin Infect Dis 2021 https://pubmed.ncbi.nih.gov/34406358)

　　The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice (Nature Neuroscience 24, 368-378.)

　　SARS-CoV-2 spike impairs DNA damage repair and inhibits V(D)J recombination in vitro (Viruses 2021, 13 (10), 2056;  https://doi.org/10.3390/v13102056)

　　Be aware of SARS-CoV-2 spike protein: There is more than meets the eyes (J Biol Regul Homeost Agents May-Jun 2021)

　　这些研究及其结果本应该在疫苗问世前进行。而且一旦发现任何一种这类迹象，一定是加大多方面研究力度，得到更多肯定或否定的证据。然而现在，亿万人民已经接种了这些疫苗，推行疫苗者不管自己相信与否，也必须用不同的言辞和理由来淡化和缓解可能在大众中造成的震撼和恐慌。

　　可叹这些研究不但不引起当局当事者的警觉，反被人（相信是厂家的代言人）以“false news”, “misinformation” 来混淆视听遮人耳目。他们或者说，动物试验不能代表发生在人体，或者说疫苗产生的刺突蛋白不同于COVID-19的刺突蛋白来争辩。为什么不暂停使用并无特效的疫苗，马上投入大量研究，用数据来证明或澄清呢？相反，药厂和政府却一不做二不休，还是一味地进一步推广疫苗，完全置那些警言警钟于不闻，置百姓的安危而不顾。

　　那些一时无法表现，也难以预期的潜在毒副作用，才真正是我的忧虑所在。疫苗效率的高低，急性和短期毒性的多寡轻重，至少已经由疫苗在当今真实世界的使用而逐渐显现。作为毒理学专家，我的最大忧虑是其潜在的长期致癌致畸作用，对生育和生长发育的影响，至少是在缺乏数据下的不确定性。从新冠疫苗出现之初，开发者如此说明，人们也都相信，即因为mRNA疫苗的设计为特定mRNA进入免疫细胞，完成病毒刺突蛋白的合成后即迅速代谢，理论上，mRNA 不会进入细胞核而改变人体的基因，或产生相关的副作用。其实一个药物的毒副作用是很难仅仅从理论上推测的，换言之，绝大部分的毒副作用都是无法推论无法预期的，这就是系统的动物实验和临床试验的必要性和重要性。

　　我对我自己，我们这一辈人接受新冠疫苗包括mRNA疫苗并没有很大的担忧。哪怕具有潜在的致突变致癌作用， 大不了部分人五年十年之后发生致命的癌症，也并不那么可怕。然而，对年轻人，特别是少年儿童，任何致癌致突变致畸的可能性，任何对生育和生长发育的影响，都将会是整个国家民族和人类的灾难。许多人都知道的血的教训，是上世纪中叶发生的“反应停事件”。1950s, 德国格兰泰公司开发了一个新药Thalidomide（反应停）用于减轻孕妇的早孕反应。在欧洲，澳大利亚，加拿大和日本等国上市后 （直至1961年11月强制撤回），导致了共约12，000名四肢残缺的畸形儿。由于美国FDA的Frances Kelsey博士阻止了该药品上市，而避免了类似灾难在美国发生。

　　至今为止的疫情数据，新冠感染对儿童感染性，致病性和致命性都极低。如同一篇文章的可笑文题所说，“Pfizer claims vaccine will reduce average daily child COVID deaths from almost zero to almost zero”(辉瑞宣称疫苗将让儿童平均每日新冠死亡率从几乎为零降至几乎为零，The Babylon Bee）。如此情况下，让儿童全面接种一个不成熟，有效性安全性都没有把握的疫苗，承受那些不确定的危险性，我完全无法理解那些在其位谋其政的当权者们是如何做risk assessment的。如果仅仅为了增加政客所要的全民接种率，或者这种全民接种率能保护我等老者，我实在不堪消受。为此，我曾经给各级政府写信晓之以理，请求对孩子们三思而行手下留情。然而人微言轻，无用。

　　而且事实恰恰相反。伴随着疫苗不佳的抗疫效果，疫苗厂家更加不遗余力地推销，媒体不绝于耳地鼓噪，美国政府领头各国政府跟进的抗疫政策，并对专家和民众的反对意见的高度压制。打两针（或一针）不够吗，打第三针加强针吧，还有第四针，每六个月甚至每四个月打一次，反正药厂源源不断地供货。成年人不够吗（已经低至16岁了），那就扩大至12岁，再扩大至5岁。据说由于发现Pfizer在儿童疫苗的占了先机，竞争之下Modena已在开发6个月至5岁婴幼儿的疫苗。这种推销大获成功，据说奥地利已经开始全民施打疫苗，一个都不能少。

　　这个世界怎么啦？自然灾害猖獗，人类束手无策，甚至各怀鬼胎（再看看这个世界的各类大战吧）。虽然我的许多同学好友在美国的诸多药厂工作，一位大学挚友甚至服务于Pfizer，但在当今政治正确盛行的美国，我甚至不便提出和他们讨论，来解我的疑惑。

　　坦白地说，这两年，Pfizer 和一些医药厂商在我眼中和军火商无异，USFDA 和 CDC在我心目中威望扫地。这里举另一例，2021年6月，Biogen公司申报了一个抗老年痴呆新药 Aduhelm (Aducanumab)。FDA聘请的独立专家委员会（Advisory Committee）全体反对（11 人中10票反对，1票不确定），认为没有足够的证据证明此药的有效性，又有不容忽略的严重副作用。FDA竟然在这样的反对声中，非同寻常地批准了它的上市。这引起许多研究人员的惊讶甚至愤怒，导致专家委员会中至今为止至少有三人愤然辞职以示抗议。我等旁观者不得不惊叹此药厂在美国的影响力， 恰如军火商影响美国政治和世界格局。需要指出的是，用此药者每年的药费为$5,6000，如果全美六百万老年失智患者中的5% 选择使用这个药物， 预计给药厂带来每年170亿美元的收入。

　　我所熟悉的FDA哪里去了？还有曾经享有盛誉的CDC呢？一路来冷眼旁观，我能看出FDA的尴尬与无奈。2020年12月Pfizer疫苗首先在伦敦上市，同时白宫向全国人民宣布，FDA正在审查疫苗（FDA为何比应该慢一步，可见其犹豫），将在下周批准Pfizer疫苗上市。在疫苗专家和权威的审批结论尚未出炉，政府首先宣布其上市，这是给FDA怎样的压力？其后的每一次推广，加强针，儿童疫苗，幼儿疫苗等等，每一次都在FDA尚未得出评审结论前，政府率先宣布，造成FDA无法抗御的压力。FDA完全成了摆设，专家们成了傀儡，评估只是走过场。这就是何以FDA疫苗研究和审查办公室（OVRR）主任Marion Gruber 和副主任Philip Krause 于10月和11月先后辞职。据称原因之一为对美国政府宣布成人应在接种两针的8个月后再接种加强针感到不满。我想应该是不堪忍受总统和政府给FDA的反复施压，也许还有老百姓的骂名。当然，应该还有科学家自己的良知。

　　这一年，让我对许多权威的的信念轰然倒塌，我似乎只看见金钱的力量。当然还有相关的政治角力，可能的战争与灾难。

　　明年，这个世界将何去何从？