(科普）癌症免疫疗法的基本概念

（说明一下，这篇是把我2014年和2017年的两篇短文整合，又加了一点历史回顾和现状）
人体免疫系统最重要的功能就是辨别“自己”和“异己”，然后消灭“异己”。这个异己，可以侵入人体的病原体，也可以是癌细胞。癌细胞原本是自体的健康细胞，免疫系统是怎么认出来的呢？
癌细胞之所以能获得不受限制不停分裂的功能，是因为它积累了一些突变，这些突变把正常细胞控制分裂次数的闸门给打开了。这些突变并不是人体本来就有的，免疫系统没见过，这就是异己的标志。按说免疫细胞把癌细胞认出来就该把它们都消灭了吧？还没有这么简单，癌细胞还有别的办法让免疫细胞和自己和平共处。
免疫系统是一套特别精密微妙的体系，就好比一辆结构复杂的汽车，要让这车动起来，必须同时踩三个油门，而且还有好多手闸，拉哪个手闸都能让汽车停下来。为什么消灭异己的免疫系统要设计得这么复杂，这么难调动起来呢？因为这是人体自我保护的重要机制。免疫系统一旦不小心犯了错，把自己认成异己，就会给自体器官组织带来重大损失，导致免疫失调的疾病。系统性红斑性狼疮，类风湿性关节炎，风湿性心脏病这些是比较常见的免疫失调疾病，也就是免疫系统过分灵敏进攻自身器官。
在免疫细胞表面， 有很多抑制作用的受体蛋白，这些蛋白就好比防止免疫细胞过分激活的手闸。最著名的两个“手闸”受体蛋白，一个叫CTLA-4， 一个叫PD-1. 癌细胞让免疫细胞和自己和平共处的一种办法，就是在自己的表面表达 CTLA-4 和 PD-1这两种抑制受体蛋白 （receptor）的配体（ligand），癌细胞表面的配体（ligand）一旦和免疫细胞表面的受体（receptor）结合，就相当于拉了免疫细胞的手闸。癌症免疫疗法的根本原理，就是要激活免疫细胞，刺激它们杀死癌细胞。阻断“手闸”受体蛋白功能的疗法，统称为 immune checkpoint inhibitor， 有时也直接叫成checkpoint inhibitor。 目前市面上应用最广的checkpoint inhibitor疗法，靶点都在PD-1这个通路上，机理是防止PD-1和它的配体（叫做PD-L1）结合。
癌症的免疫疗法有几个特点，一方面并不是对所有癌症患者都有效，另一方面，如果有效的话往往效果特别好，能很长时间不复发。这是为什么呢？
先回答第二个问题，免疫疗法的持久性。以前治疗癌症的主要方法，切除，化疗，针对癌细胞的靶向治疗，对象都是癌细胞。癌细胞的一大特点就是基因组里有很多突变，而且基因组很不稳定，很容易获得／积累更多突变。化疗和靶向治疗往往只能短期有效，是因为癌细胞大部分被化疗和靶向治疗药物杀死了，但少数癌细胞获得了能抵抗这些药物的突变，有抗药性的癌细胞不断分裂，这就导致癌症复发。
免疫治疗和以前的治疗方法根本不同的地方，在于治疗的直接对象是正常细胞（免疫细胞）而不是癌细胞。正常细胞基因组是稳定的，所以疗效就比较容易持久。这就好比打靶，一个打的是移动靶（癌细胞不断变化），一个打的是固定靶（免疫细胞相对稳定得多）。化疗药物或靶向药物进攻癌细胞就像一把钥匙配一把锁，一旦癌细胞产生突变，这把钥匙就失去了作用。而免疫细胞一旦被激活，有很多手段能杀死癌细胞，癌细胞就没那么容易逃脱了。这就是为什么癌症免疫疗法一旦在患者中起作用，疗效往往特别好，可以做到很长时间都不复发。
回到第一个问题，免疫疗法为什么只对部分癌症患者有效？这里的机制比较复杂，有很多因素。首先，并不是所有癌细胞都表达PD－1的配体的，如果癌症细胞并不是靠结合PD-1来抑制免疫细胞活性，那针对PD-1通路的药自然不会起效果。其次，也要看免疫细胞能否进入肿瘤区域，只有免疫细胞足够近才能杀死癌细胞。另外，要看癌细胞积累的突变够不够多。临床实验发现，如果病人癌细胞里积累的突变（这有个专用名词，叫tumor mutation burden/TMB）越多，患者对免疫疗法的反应越好。这就是为什么现在经常要对癌细胞测序，由此计算TMB来判断是否使用免疫疗法。
还有一个有趣的现象，不同的癌症类型对免疫疗法的反应不同，比如肺癌和皮肤癌患者对免疫疗法的应答性就比很多其它癌症要好。有人又要问了，为什么是对这两种癌症患者有效？是因为平均起来，他们癌细胞积累的突变多吗？正是这样。这幅图是从2013年《自然》杂志里的一篇文章中摘出来的。作者总结多种癌症基因组测序的结果。在图里每一个小黑点代表一个癌症患者，纵轴显示的是突变数量，横轴是按癌症类型分的。可以看到在同一种癌症里，患者和患者之间的区别也很多，有的患者有很多突变，有的少得多。但总体看来，大趋势还是有的。横轴最右边的癌症是一种皮肤癌叫黑色素癌（melanoma），平均起来黑色素癌患者的癌细胞突变数目是所有癌症类型里最高的，次高的是两种肺癌。临床试验的结果也显示抑制PD－1的药物在黑色素癌和肺癌中效果最显著。

癌症免疫治疗的基本原理大概讲完了，咱们下面讲深入一点。
人体的免疫系统有两套机制，一套叫先天免疫系统（Innate Immune System），是病原体入侵的第一道防线。另一套是后天免疫系统（Adative Immune System）， 是在接触了病原体之后，产生专门针对这种病原体的防御机制。先天免疫系统靠的是亿万年进化得到的经验，看到一个东西不像是自身的产物， 就对入侵者发起进攻。先天免疫系统的细胞，比如树状细胞（dendritic cell， 也叫DC）还会把入侵者的碎片提供给后天免疫系统，筛选出能专门针对入侵者的B细胞 和T细胞. B细胞就是产生抗体的细胞，T细胞又分好几种，能杀死癌细胞的叫作细胞毒性T细胞 （cytotoxic T cell).
除了细胞毒性T细胞，先天免疫系统里也有几种细胞能杀死癌细胞，比如巨噬细胞（macrophage）和自然杀伤细胞（natural killer cell/NK cell)。
这几种细胞中杀伤力最强的是细胞毒性T细胞，但这种细胞有个特别之处，就是一个T细胞只能认出一种特定突变，也就是说，一个T细胞只能杀死携带一种突变的癌细胞。就好比两军对垒，一支精兵（一个细胞毒性T细胞）只认准对方大军里的一个敌人(携带一种突变的癌细胞）打。
细胞毒性T细胞是主力选手，还有很多辅助后勤部队。就跟拳击选手似的，中场休息的时候一堆人围着伺候，有教练，有喂水喝的，有提供按摩的。所有这些后勤部队的共同目的都是一个，把一个不认识对手的新兵训练成能准确认出敌人并具有超强杀伤力的老将。
后勤部队里最关键的是担任哨兵工作的抗原呈递细胞（antigen presenting cell, 也叫APC）, 细胞毒性T细胞不但只能认出一种突变，而且它必须依靠抗原呈递细胞的帮助，才能认出这个突变。抗原呈递细胞有好几种，这其中最能干的是先天免疫系统里的树状细胞。
下面这张图描述的是cancer immunity cycle，就是细胞毒性T细胞杀死癌症细胞的步骤分解图。
第一步是死亡的癌细胞释放出含有突变的抗原（antigen）。
第二步里，树状细胞好比是哨兵，深入敌营捕捉到含有突变的抗原。
第三步，捕捉到癌细胞抗原的树状细胞回到新兵训练营，也就是淋巴结（lymph node)里，激活或者说唤醒细胞毒性T细胞 。在没到新兵训练营之前，T细胞不知道自己对手的存在，而且非常孱弱，基本上没什么杀伤力。树状细胞不仅带来了癌细胞突变的消息， 还帮助T细胞装备升级，大大提高了杀伤力。
第四步，细胞毒性T细胞离开淋巴结，在血液循环系统里四处闯荡，寻找癌细胞。
第五步很关键，是T细胞进入肿瘤组织，也就是深入敌营的过程。
第六步， T细胞找到癌细胞。
第七步， T细胞杀死癌细胞。然后又回到第一步，死掉的癌细胞释放出含有突变的抗原。这个循环不断进行，直至肿瘤被彻底消灭。
可以看到，阻断PD-1作用的免疫药物，实际只是在上面这个循环里的第六第七步里起作用。广义的癌症免疫疗法，还有很多种是针对这个循环里的其它各个环节。
癌症疫苗疗法（cancer vaccine)针对的是这个循环里的第一步，方法是把癌细胞抗原（antigen）的信号放大，以各种方式直接输送到患者体内。这里输送的可以是DNA， RNA，也可以是蛋白质。目的是激活树状细胞，敲响免疫系统的警钟。
有针对第二步的，把患者体内的树状细胞提取出来，在体外人为地把肿瘤抗原输送给树状细胞，再把激活的树突细胞注射回患者体内，让它们发挥作用。
也有针对第五第六步的，给患者体内注射能增强T细胞活性的细胞因子 （cytokine），这就像拳击场边给选手喂水的辅助人员。
另外有一种疗法叫溶瘤病毒（oncolytic virus)疗法，把上面循环里的第七步和第一步结合到一起，给患者注射能专门杀死癌细胞的病毒，死掉的癌细胞碎片又起到了激活树状细胞的作用，一举两得。
还有一种疗法，是越过树状细胞，直接激活细胞毒性T细胞，最常见的是CAR-T （Chimeric antigen receptor-T cell）。前面说过，细胞毒性T细胞只能认出并杀死表达一种特定突变的癌细胞。CAR-T的思路就是用转基因的方法，人为地帮助T细胞认出癌细胞来。做法呢， 是先提取出癌症患者体内的免疫细胞， 在体外分离出T细胞，然后给这些T细胞输送一段DNA， 让T细胞表面表达出能认出癌细胞的人工合成受体 （chimeric antigen receptor), 再把改造后的T细胞注射回患者体内，让它们去和癌细胞拼杀。
最后还有一种和CAR-T相关的疗法， 叫T cell engager。这是一种抗体疗法，给患者注射一种能同时认出癌细胞和T细胞的蛋白质，叫做双特异性抗体（bi-specific antibody）。 这种双特异性抗体不但能同时认出癌细胞和T细胞，还能把这两种细胞紧密地连接在一起，从而达到激活T细胞杀死癌细胞的作用。
下面这张图比较了CAR-T和 T cell engager, 前者是通过转基因的方法在T细胞表面表达出CAR这种蛋白质， 后者是用一个叫T cell engager的粘合剂把癌细胞和T细胞拉到一起。

讲到这儿，癌症免疫治疗里常见的各种疗法都介绍过了，下面回顾一下癌症免疫疗法的历史和现状。
刺激免疫系统去清除癌症细胞的思路，已经有一百多年的历史了。然而癌症的免疫治疗， 直到过去三十年才有所突破。给大家列一下时间表：
第一个用细胞因子（cytokine）治疗癌症的疗法，是1991年批准的。（IL-2 in metastatic kidney cancer) 第一个在体外激活树状细胞的疗法，是 2010年批准的 （sipuleucel in prostate cancer) 第一个checkpoint inhibitor 的疗法, 是2011 年批准的 （anti-CTLA4 ipilimumab in melanoma) 第一个针对PD-1/PD-L1这个通路的 checkpoint inhibitor疗法， 是 2014年批准的 （anti-PD-1 nivolumab in melanoma) 第一个T cell engager 双特异性抗体， 是2014年批准的 （针对CD19这个肿瘤抗原的 blinatumomab 在ALL这种血癌里） 第一个细胞溶瘤病毒疗法 （oncolytic virus), 是2015年批准的 （T-VEC in melanoma） 第一个CAR-T cell疗法，是2017年批准的 （针对CD19这个肿瘤抗原的CAR-T in ALL）
作为治疗手段的cancer vaccine疗法，还没有被批准的，但已经有疗法在三期临床实验中了，接下来一两年很有可能被批准。
截止2023年12月， 针对PD-1/PD-L1这个通路的immune checkpoint inhibitor的疗法已经在23种癌症中被FDA批准。另外还有两种情况，获批的癌症类型不是由器官起源决定，而是跟据癌细胞积累突变的程度决定的（dMMR solid cancers and TMB-high cancers）。
从下面这个网页能看到癌症免疫治疗在各种癌症类型中获批的具体时间。可以看到，从2014年以后，癌症的免疫疗法就密锣紧鼓日新月异地在发展，非常振奋人心 https://www.cancerresearch.org/regulatory-approval-timeline-of-active-immunotherapies
癌症的免疫疗法也有副作用，因为机理是激活免疫系统，就难免会有误伤自身器官的免疫反应。但对生命垂危的癌症病人来说， 这些副作用是可控的，总体而言，免疫疗法是利大于弊的。写这篇短文，我想表达的就是过去十多年癌症的治疗有了质的飞跃，前途更加可期。
科普就先写到这儿吧，回头想起什么再补充。
（完）
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 敝帚自珍地给旧帖子做个索引 科普 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2978393 （这篇还没写完） https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2939530 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2956516
艺术闲话 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2957842 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2937656
探险故事 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2924965
求职知识 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2939790 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2981046

回复 1楼gigivivi的帖子
谢谢。能比较一下针对 PD-1 和针对 PD-L1 这两种免疫药物（比如帕博利珠和阿奇利珠）的优缺点吗？

码住慢慢看，谢谢分享

可能美女gigivivi还是半个同行。码住慢慢看。

回复 1楼gigivivi的帖子
看标题就猜到了是才女来了，果然

谢谢科普，大概能看懂

mark

谢谢科普，收藏了慢慢看！

mark

mark一下

谢谢科普

mark。 谢谢科普

谢谢分享，通俗易懂科普高手

谢谢科普。能讲一下改变基因的疫苗对健康的利和害吗？

谢谢科普抗癌

认认真真看科普。虽然美女发的美照非常非常美，但是认真发科普的美女更美！谢谢🙏

通俗易懂，谢谢科普

牛人又来了。可以考虑开个微信或者小红书号

哇, mm真是智慧和美丽兼具！

我比较悲观，总觉得不管人类怎么努力，所有针对肿瘤细胞的 action, 最终都会 leads to 癌细胞的 counter action, 道高一尺，魔高一丈，时间问题而已。癌细胞太厉害了，在“高压” adverse 环境下不停改变自己，人类在癌症治疗科研方面的进步，一定程度上在帮助癌症细胞寻找新的进化方向

一直坚定的认为免疫疗法就是骗子。谢谢科普

赞赞赞！讲得条理清晰又很生动，期待下文！

好贴留名，谢谢楼主

mark

收藏 慢慢看

（我14年和17年写过两篇癌症免疫疗法的科普帖子，今儿整理更新一下。减肥药那篇还没写完，大家耐心一点儿）
人体免疫系统最重要的功能就是辨别“自己”和“异己”，然后消灭“异己”。这个异己，可以侵入人体的病原体，也可以是癌细胞。癌细胞原本是自体的健康细胞，免疫系统是怎么认出来的呢？
癌细胞之所以能获得不受限制不停分裂的功能，是因为它积累了一些突变，这些突变把正常细胞控制分裂次数的闸门给打开了。这些突变并不是人体本来就有的，免疫系统没见过，这就是异己的标志。按说免疫细胞把癌细胞认出来就该把它们都消灭了吧？还没有这么简单，癌细胞还有别的办法让免疫细胞和自己和平共处。
免疫系统是一套特别精密微妙的体系，就好比一辆结构复杂的汽车，要让这车动起来，必须同时踩三个油门，而且还有好多手闸，拉哪个手闸都能让汽车停下来。为什么消灭异己的免疫系统要设计得这么复杂，这么难调动起来呢？因为这是人体自我保护的重要机制。免疫系统一旦不小心犯了错，把自己认成异己，就会给自体器官组织带来重大损失，导致免疫失调的疾病。系统性红斑性狼疮，类风湿性关节炎，风湿性心脏病这些是比较常见的免疫失调疾病，也就是免疫系统过分灵敏进攻自身器官。
在免疫细胞表面， 有很多抑制作用的受体蛋白，这些蛋白就好比防止免疫细胞过分激活的手闸。最著名的两个“手闸”受体蛋白，一个叫CTLA-4， 一个叫PD-1. 癌细胞让免疫细胞和自己和平共处的一种办法，就是在自己的表面表达 CTLA-4 和 PD-1这两种抑制受体蛋白 （receptor）的配体（ligand），癌细胞表面的配体（ligand）一旦和免疫细胞表面的受体（receptor）结合，就相当于拉了免疫细胞的手闸。癌症免疫疗法的根本原理，就是要激活免疫细胞，刺激它们杀死癌细胞。目前市面上应用最广的免疫疗法，靶点都在PD-1这个通路上，机理是防止PD-1和它的配体（叫做PD-L1）结合。
癌症的免疫疗法有几个特点，一方面并不是对所有癌症患者都有效，另一方面，如果有效的话往往效果特别好，能很长时间不复发。这是为什么呢？
先回答第二个问题，免疫疗法的持久性。以前治疗癌症的主要方法，切除，化疗，针对癌细胞的靶向治疗，对象都是癌细胞。癌细胞的一大特点就是基因组里有很多突变，而且基因组很不稳定，很容易获得／积累更多突变。化疗和靶向治疗往往只能短期有效，是因为癌细胞大部分被化疗和靶向治疗药物杀死了，但少数癌细胞获得了能抵抗这些药物的突变，有抗药性的癌细胞不断分裂，这就导致癌症复发。
免疫治疗和以前的治疗方法根本不同的地方，在于治疗的直接对象是正常细胞（免疫细胞）而不是癌细胞。正常细胞基因组是稳定的，所以疗效就比较容易持久。这就好比打靶，一个打的是移动靶（癌细胞不断变化），一个打的是固定靶（免疫细胞相对稳定得多）。化疗药物或靶向药物进攻癌细胞就像一把钥匙配一把锁，一旦癌细胞产生突变，这把钥匙就失去了作用。而免疫细胞一旦被激活，有很多手段能杀死癌细胞，癌细胞就没那么容易逃脱了。这就是为什么癌症免疫疗法一旦在患者中起作用，疗效往往特别好，可以做到很长时间都不复发。
回到第一个问题，免疫疗法为什么只对部分癌症患者有效？这里的机制比较复杂，有很多因素。首先，并不是所有癌细胞都表达PD－1的配体的，如果癌症细胞并不是靠结合PD-1来抑制免疫细胞活性，那针对PD-1通路的药自然不会起效果。其次，也要看免疫细胞能否进入肿瘤区域，只有免疫细胞足够近才能杀死癌细胞。另外，要看癌细胞积累的突变够不够多。临床实验发现，如果病人癌细胞里积累的突变（这有个专用名词，叫tumor mutation burden/TMB）越多，患者对免疫疗法的反应越好。这就是为什么现在经常要对癌细胞测序，由此计算TMB来判断是否使用免疫疗法。
还有一个有趣的现象，不同的癌症类型对免疫疗法的反应不同，比如肺癌和皮肤癌患者对免疫疗法的应答性就比很多其它癌症要好。有人又要问了，为什么是对这两种癌症患者有效？是因为平均起来，他们癌细胞积累的突变多吗？正是这样。这幅图是从2013年《自然》杂志里的一篇文章中摘出来的。作者总结多种癌症基因组测序的结果。在图里每一个小黑点代表一个癌症患者，纵轴显示的是突变数量，横轴是按癌症类型分的。可以看到在同一种癌症里，患者和患者之间的区别也很多，有的患者有很多突变，有的少得多。但总体看来，大趋势还是有的。横轴最右边的癌症是一种皮肤癌叫黑色素癌（melanoma），平均起来黑色素癌患者的癌细胞突变数目是所有癌症类型里最高的，次高的是两种肺癌。临床试验的结果也显示抑制PD－1的药物在黑色素癌和肺癌中效果最显著。

癌症免疫治疗的基本原理大概讲完了，咱们下面讲深入一点。
人体的免疫系统有两套机制，一套叫先天免疫系统（Innate Immune System），是病原体入侵的第一道防线。另一套是后天免疫系统（Adative Immune System）， 是在接触了病原体之后，产生专门针对这种病原体的防御机制。先天免疫系统靠的是亿万年进化得到的经验，看到一个东西不像是自身的产物， 就对入侵者发起进攻。先天免疫系统的细胞，比如树状细胞（dendritic cell， 也叫DC）还会把入侵者的碎片提供给后天免疫系统，筛选出能专门针对入侵者的B细胞 和T细胞. B细胞就是产生抗体的细胞，T细胞又分好几种，能杀死癌细胞的叫作细胞毒性T细胞 （cytotoxic T cell).
除了细胞毒性T细胞，先天免疫系统里也有几种细胞能杀死癌细胞，比如巨噬细胞（macrophage）和自然杀伤细胞（natural killer cell/NK cell)。
这几种细胞中杀伤力最强的是细胞毒性T细胞，但这种细胞有个特别之处，就是一个T细胞只能认出一种特定突变，也就是说，一个T细胞只能杀死携带一种突变的癌细胞。就好比两军对垒，一支精兵（一个细胞毒性T细胞）只认准对方大军里的一个敌人(携带一种突变的癌细胞）打。
细胞毒性T细胞是主力选手，还有很多辅助后勤部队。就跟拳击选手似的，中场休息的时候一堆认围着伺候，有教练，有喂水喝的，有提供按摩的。所有这些后勤部队的共同目的都是一个，把一个不认识对手的新兵训练成能准确认出敌人并具有超强杀伤力的老将。
后勤部队里最关键的是担任哨兵工作的抗原呈递细胞（antigen presenting cell, 也叫APC）, 细胞毒性T细胞不但只能认出一种突变，而且它必须依靠抗原呈递细胞的帮助，才能认出这个突变。抗原呈递细胞有好几种，这其中最能干的是先天免疫系统里的树状细胞。
下面这张图描述的是cancer immunity cycle，就是细胞毒性T细胞杀死癌症细胞的步骤分解图。
第一步是死亡的癌细胞释放出含有突变的抗原（antigen）。
第二步里，树状细胞好比是哨兵，深入敌营捕捉到含有突变的抗原。
第三步，捕捉到癌细胞抗原的树状细胞回到新兵训练营，也就是淋巴结（lymph node)里，激活或者说唤醒细胞毒性T细胞 。在没到新兵训练营之前bu，T细胞不知道自己对手的存在，而且非常孱弱，基本上没什么杀伤力。树状细胞不仅带来了癌细胞突变的消息， 还帮助T细胞装备升级，大大提高了杀伤力。
第四步，细胞毒性T细胞离开淋巴结，在血液循环系统里四处闯荡，寻找癌细胞。
第五步很关键，是T细胞进入肿瘤组织，也就是深入敌营的过程。
第六步， T细胞找到癌细胞。
第七步， T细胞杀死癌细胞。然后又回到第一步，死掉的癌细胞释放出含有突变的抗原。这个循环不断进行，直至肿瘤被彻底消灭。
可以看到，阻断PD-1作用的免疫药物，实际只是在上面这个循环里的最后两步起作用。广义的癌症免疫疗法，还有很多种是针对这个循环里的其它各个环节。
癌症疫苗疗法（cancer vaccine)针对的是这个循环里的第一步，方法是把癌细胞抗原（antigen）的信号放大，以各种方式直接输送到患者体内。这里输送的可以是DNA， RNA，也可以是蛋白质。目的是激活树状细胞，敲响免疫系统的警钟。
也有针对第二步的，把患者体内的树状细胞提取出来，在体外人为地把肿瘤抗原输送给树状细胞，再把激活的树突细胞注射回患者体内，让它们发挥作用。
另外有一种疗法叫溶瘤病毒（oncolytic virus)疗法，把上面循环里的第七步和第一步结合到一起，给患者注射能专门杀死癌细胞的病毒，死掉的癌细胞碎片又起到了激活树状细胞的作用，一举两得。
还有一种疗法，是越过树状细胞，直接激活细胞毒性T细胞，最常见的是CAR-T （Chimeric antigen receptor-T cell）。


（tbc)



gigivivi 发表于 2023-12-25 21:37

Mark，慢慢看，谢谢分享

进来学习一下

好贴来顶，谢谢分享！我之前买过一本相关的科普书《the elegant defense 》，不客气地说真是我读过的最烂的nonfiction, 东拉西扯看得人一个头两个大，但内容又偏偏是我很感兴趣的。看到这样条理清晰的介绍文真是舒服啊

进来学习一下

回复 1楼gigivivi的帖子
谢谢。能比较一下针对 PD-1 和针对 PD-L1 这两种免疫药物（比如帕博利珠和阿奇利珠）的优缺点吗？
backhome2020 发表于 2023-12-25 21:44

简单一句，从大数据来看，跟化疗合用时，anti-PD-1 比 anti-PD-L1总体疗效要好，至少在肺癌里是这样。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/1759-7714.13867 “Conclusions Our study suggests that PD-1 drug plus chemotherapy is superior to anti-PD-L1 plus chemotherapy for NSCLC; nevertheless, as monotherapy, both strategies appear to be similar.”

收藏 慢慢看

谢谢楼主分享！

牛贴mark

请问CAR T Cell 下篇出了吗？谢谢

回复 30楼gigivivi的帖子
肺癌分SCLC和NSCLC.你这个结论只对NSCLC成立吧。keytruda 和nivolumab 都是PD1, SCLC的适应症在三期试验里面失败，都已经自动撤销。但是pdl1 durval 和atezolumab +chemo效果更好。SCLC 的适应症仍然保留。

有意思又看得懂的科普，像医护和药学工作者致敬

（我14年和17年写过两篇癌症免疫疗法的科普帖子，今儿整理更新一下。减肥药那篇还没写完，大家耐心一点儿）
人体免疫系统最重要的功能就是辨别“自己”和“异己”，然后消灭“异己”。这个异己，可以侵入人体的病原体，也可以是癌细胞。癌细胞原本是自体的健康细胞，免疫系统是怎么认出来的呢？
癌细胞之所以能获得不受限制不停分裂的功能，是因为它积累了一些突变，这些突变把正常细胞控制分裂次数的闸门给打开了。这些突变并不是人体本来就有的，免疫系统没见过，这就是异己的标志。按说免疫细胞把癌细胞认出来就该把它们都消灭了吧？还没有这么简单，癌细胞还有别的办法让免疫细胞和自己和平共处。
免疫系统是一套特别精密微妙的体系，就好比一辆结构复杂的汽车，要让这车动起来，必须同时踩三个油门，而且还有好多手闸，拉哪个手闸都能让汽车停下来。为什么消灭异己的免疫系统要设计得这么复杂，这么难调动起来呢？因为这是人体自我保护的重要机制。免疫系统一旦不小心犯了错，把自己认成异己，就会给自体器官组织带来重大损失，导致免疫失调的疾病。系统性红斑性狼疮，类风湿性关节炎，风湿性心脏病这些是比较常见的免疫失调疾病，也就是免疫系统过分灵敏进攻自身器官。
在免疫细胞表面， 有很多抑制作用的受体蛋白，这些蛋白就好比防止免疫细胞过分激活的手闸。最著名的两个“手闸”受体蛋白，一个叫CTLA-4， 一个叫PD-1. 癌细胞让免疫细胞和自己和平共处的一种办法，就是在自己的表面表达 CTLA-4 和 PD-1这两种抑制受体蛋白 （receptor）的配体（ligand），癌细胞表面的配体（ligand）一旦和免疫细胞表面的受体（receptor）结合，就相当于拉了免疫细胞的手闸。癌症免疫疗法的根本原理，就是要激活免疫细胞，刺激它们杀死癌细胞。目前市面上应用最广的免疫疗法，靶点都在PD-1这个通路上，机理是防止PD-1和它的配体（叫做PD-L1）结合。
癌症的免疫疗法有几个特点，一方面并不是对所有癌症患者都有效，另一方面，如果有效的话往往效果特别好，能很长时间不复发。这是为什么呢？
先回答第二个问题，免疫疗法的持久性。以前治疗癌症的主要方法，切除，化疗，针对癌细胞的靶向治疗，对象都是癌细胞。癌细胞的一大特点就是基因组里有很多突变，而且基因组很不稳定，很容易获得／积累更多突变。化疗和靶向治疗往往只能短期有效，是因为癌细胞大部分被化疗和靶向治疗药物杀死了，但少数癌细胞获得了能抵抗这些药物的突变，有抗药性的癌细胞不断分裂，这就导致癌症复发。
免疫治疗和以前的治疗方法根本不同的地方，在于治疗的直接对象是正常细胞（免疫细胞）而不是癌细胞。正常细胞基因组是稳定的，所以疗效就比较容易持久。这就好比打靶，一个打的是移动靶（癌细胞不断变化），一个打的是固定靶（免疫细胞相对稳定得多）。化疗药物或靶向药物进攻癌细胞就像一把钥匙配一把锁，一旦癌细胞产生突变，这把钥匙就失去了作用。而免疫细胞一旦被激活，有很多手段能杀死癌细胞，癌细胞就没那么容易逃脱了。这就是为什么癌症免疫疗法一旦在患者中起作用，疗效往往特别好，可以做到很长时间都不复发。
回到第一个问题，免疫疗法为什么只对部分癌症患者有效？这里的机制比较复杂，有很多因素。首先，并不是所有癌细胞都表达PD－1的配体的，如果癌症细胞并不是靠结合PD-1来抑制免疫细胞活性，那针对PD-1通路的药自然不会起效果。其次，也要看免疫细胞能否进入肿瘤区域，只有免疫细胞足够近才能杀死癌细胞。另外，要看癌细胞积累的突变够不够多。临床实验发现，如果病人癌细胞里积累的突变（这有个专用名词，叫tumor mutation burden/TMB）越多，患者对免疫疗法的反应越好。这就是为什么现在经常要对癌细胞测序，由此计算TMB来判断是否使用免疫疗法。
还有一个有趣的现象，不同的癌症类型对免疫疗法的反应不同，比如肺癌和皮肤癌患者对免疫疗法的应答性就比很多其它癌症要好。有人又要问了，为什么是对这两种癌症患者有效？是因为平均起来，他们癌细胞积累的突变多吗？正是这样。这幅图是从2013年《自然》杂志里的一篇文章中摘出来的。作者总结多种癌症基因组测序的结果。在图里每一个小黑点代表一个癌症患者，纵轴显示的是突变数量，横轴是按癌症类型分的。可以看到在同一种癌症里，患者和患者之间的区别也很多，有的患者有很多突变，有的少得多。但总体看来，大趋势还是有的。横轴最右边的癌症是一种皮肤癌叫黑色素癌（melanoma），平均起来黑色素癌患者的癌细胞突变数目是所有癌症类型里最高的，次高的是两种肺癌。临床试验的结果也显示抑制PD－1的药物在黑色素癌和肺癌中效果最显著。

癌症免疫治疗的基本原理大概讲完了，咱们下面讲深入一点。
人体的免疫系统有两套机制，一套叫先天免疫系统（Innate Immune System），是病原体入侵的第一道防线。另一套是后天免疫系统（Adative Immune System）， 是在接触了病原体之后，产生专门针对这种病原体的防御机制。先天免疫系统靠的是亿万年进化得到的经验，看到一个东西不像是自身的产物， 就对入侵者发起进攻。先天免疫系统的细胞，比如树状细胞（dendritic cell， 也叫DC）还会把入侵者的碎片提供给后天免疫系统，筛选出能专门针对入侵者的B细胞 和T细胞. B细胞就是产生抗体的细胞，T细胞又分好几种，能杀死癌细胞的叫作细胞毒性T细胞 （cytotoxic T cell).
除了细胞毒性T细胞，先天免疫系统里也有几种细胞能杀死癌细胞，比如巨噬细胞（macrophage）和自然杀伤细胞（natural killer cell/NK cell)。
这几种细胞中杀伤力最强的是细胞毒性T细胞，但这种细胞有个特别之处，就是一个T细胞只能认出一种特定突变，也就是说，一个T细胞只能杀死携带一种突变的癌细胞。就好比两军对垒，一支精兵（一个细胞毒性T细胞）只认准对方大军里的一个敌人(携带一种突变的癌细胞）打。
细胞毒性T细胞是主力选手，还有很多辅助后勤部队。就跟拳击选手似的，中场休息的时候一堆认围着伺候，有教练，有喂水喝的，有提供按摩的。所有这些后勤部队的共同目的都是一个，把一个不认识对手的新兵训练成能准确认出敌人并具有超强杀伤力的老将。
后勤部队里最关键的是担任哨兵工作的抗原呈递细胞（antigen presenting cell, 也叫APC）, 细胞毒性T细胞不但只能认出一种突变，而且它必须依靠抗原呈递细胞的帮助，才能认出这个突变。抗原呈递细胞有好几种，这其中最能干的是先天免疫系统里的树状细胞。
下面这张图描述的是cancer immunity cycle，就是细胞毒性T细胞杀死癌症细胞的步骤分解图。
第一步是死亡的癌细胞释放出含有突变的抗原（antigen）。
第二步里，树状细胞好比是哨兵，深入敌营捕捉到含有突变的抗原。
第三步，捕捉到癌细胞抗原的树状细胞回到新兵训练营，也就是淋巴结（lymph node)里，激活或者说唤醒细胞毒性T细胞 。在没到新兵训练营之前bu，T细胞不知道自己对手的存在，而且非常孱弱，基本上没什么杀伤力。树状细胞不仅带来了癌细胞突变的消息， 还帮助T细胞装备升级，大大提高了杀伤力。
第四步，细胞毒性T细胞离开淋巴结，在血液循环系统里四处闯荡，寻找癌细胞。
第五步很关键，是T细胞进入肿瘤组织，也就是深入敌营的过程。
第六步， T细胞找到癌细胞。
第七步， T细胞杀死癌细胞。然后又回到第一步，死掉的癌细胞释放出含有突变的抗原。这个循环不断进行，直至肿瘤被彻底消灭。
可以看到，阻断PD-1作用的免疫药物，实际只是在上面这个循环里的最后两步起作用。广义的癌症免疫疗法，还有很多种是针对这个循环里的其它各个环节。
癌症疫苗疗法（cancer vaccine)针对的是这个循环里的第一步，方法是把癌细胞抗原（antigen）的信号放大，以各种方式直接输送到患者体内。这里输送的可以是DNA， RNA，也可以是蛋白质。目的是激活树状细胞，敲响免疫系统的警钟。
也有针对第二步的，把患者体内的树状细胞提取出来，在体外人为地把肿瘤抗原输送给树状细胞，再把激活的树突细胞注射回患者体内，让它们发挥作用。
另外有一种疗法叫溶瘤病毒（oncolytic virus)疗法，把上面循环里的第七步和第一步结合到一起，给患者注射能专门杀死癌细胞的病毒，死掉的癌细胞碎片又起到了激活树状细胞的作用，一举两得。
还有一种疗法，是越过树状细胞，直接激活细胞毒性T细胞，最常见的是CAR-T （Chimeric antigen receptor-T cell）。


（tbc)



gigivivi 发表于 2023-12-25 21:37

👍才女科普

有很多病人对PD-1 或者PD-L1 不敏感，用了一段时间就Progressive Disease. 只能再换别的药。另外一线用药的效果明显比二线三线的好的多,总之人类抗癌的路途遥远，很难完全功课癌症

谢谢分享

又更新了一点儿。

mark慢慢看

谢谢科普。能讲一下改变基因的疫苗对健康的利和害吗？
Vinky 发表于 2023-12-25 22:23

什么叫改变基因的疫苗？所有疫苗， 不管是蛋白质的，mRNA的，或者DNA的，都会尽量避免改变人的基因组。你说的是crispr 基因编辑吗？没有用在疫苗上的啊？

我比较悲观，总觉得不管人类怎么努力，所有针对肿瘤细胞的 action, 最终都会 leads to 癌细胞的 counter action, 道高一尺，魔高一丈，时间问题而已。癌细胞太厉害了，在“高压” adverse 环境下不停改变自己，人类在癌症治疗科研方面的进步，一定程度上在帮助癌症细胞寻找新的进化方向
Slou9900 发表于 2023-12-26 00:07

第一个问题，过去这么多年癌症治疗的进展，是不是延长了癌症病人的生存期限和生活质量呢？我认为是的。第二个问题，人归根到底都是要衰老死亡的， 什么叫做战胜癌症呢？我认为治疗癌症的终极目的，不是彻底消灭癌细胞让人长生不老，而是把癌症变成一种可以控制的慢性病，让患者的生存期限 （一个衡量的常用单位是five-year survival rate）和生活质量得到最大的提升，不比没有患癌的人差，我觉得目的就达到了。

一直坚定的认为免疫疗法就是骗子。谢谢科普
jennyjin 发表于 2023-12-26 00:09

希望你现在能在第一句话前面加个修饰词：“以前”。

好贴来顶，谢谢分享！我之前买过一本相关的科普书《the elegant defense 》，不客气地说真是我读过的最烂的nonfiction, 东拉西扯看得人一个头两个大，但内容又偏偏是我很感兴趣的。看到这样条理清晰的介绍文真是舒服啊
一年明月 发表于 2023-12-26 12:08

这本书我没看过。免疫科普的书籍我推荐这本：Immune: A Journey into the Mysterious System That Keeps You Alive 

请问CAR T Cell 下篇出了吗？谢谢
jiji05 发表于 2023-12-26 14:19

不知道你说的是哪本书呢。

回复 30楼gigivivi的帖子
肺癌分SCLC和NSCLC.你这个结论只对NSCLC成立吧。keytruda 和nivolumab 都是PD1, SCLC的适应症在三期试验里面失败，都已经自动撤销。但是pdl1 durval 和atezolumab +chemo效果更好。SCLC 的适应症仍然保留。
graceman 发表于 2023-12-26 14:21

前面我只是简单一句。比较PD-1 和PD-L1 疗法在各种不同癌症里效果的研究，让我找找，回头再来总结。

我一直有个不解之谜，想回头再细看一篇帖子，为什么要回复一个 “Mark”？难道不应该是选择收藏这个帖子吗？

第一个问题，过去这么多年癌症治疗的进展，是不是延长了癌症病人的生存期限和生活质量呢？我认为是的。第二个问题，人归根到底都是要衰老死亡的， 什么叫做战胜癌症呢？我认为治疗癌症的终极目的，不是彻底消灭癌细胞让人长生不老，而是把癌症变成一种可以控制的慢性病，让患者的生存期限 （一个衡量的常用单位是five-year survival rate）和生活质量得到最大的提升，不比没有患癌的人差，我觉得目的就达到了。


gigivivi 发表于 2023-12-26 16:18

找到这个图， 可以看到，从 1970 年到 2013年 四十多年间绝大多数的癌症的five-year cancer survival rates都有增加。当然可以说增加得还不够快，作为一个乐观的人我还是充满希望的。
又想起一条，第一个anti-PD-1 antibody是2014年批准的，在那以后对癌症患者生存率的提高还没有计算到这张表里。现在如果有最新的数据，肯定又有改善。

先mark一下再拜读。感谢分享。

写完了，大家多鼓励。

Gigi跟我同行呀，嘿嘿

Gigi跟我同行呀，嘿嘿
colorfulmud 发表于 2023-12-26 19:25

笑嘻嘻地说，咋看出来的，我还写过艺术闲话和探险故事呢！😁

版主走过路过给加个精打赏个魅力呗

笑嘻嘻地说，咋看出来的，我还写过艺术闲话和探险故事呢！😁
gigivivi 发表于 2023-12-26 19:29

对，有印象 好奇楼主是什么学术背景

回复 55楼Heiniu的帖子
这不重要。另外拜托认识我的人也别揭发我的背景，我可不想被人肉。记得我叫Gigi就好。

谢谢科普，lz讲解特别详尽又清楚！ 想起若干年前我也是看了一篇有关T cell在抗癌上的作用，觉得有道理，炒了一支当时在此方面先锋的公司的股票，小赚了一笔。那家公司（忘名字了）不久就被一家大的pharmaceutical公司收购（好像abbVie）

mark住

谢谢科普，lz讲解特别详尽又清楚！ 想起若干年前我也是看了一篇有关T cell在抗癌上的作用，觉得有道理，炒了一支当时在此方面先锋的公司的股票，小赚了一笔。那家公司（忘名字了）不久就被一家大的pharmaceutical公司收购（好像abbVie）
imemine 发表于 2023-12-26 21:08

谢谢表扬。我觉得写科普文，最重要一个是逻辑清楚，还有一个是剪裁得当。讲多深，讲多少细节都很影响读者的接受程度。

楼主，可否聊聊crisper在癌症治疗应用上的潜力和前景？

谢谢科普，Mark

前面我只是简单一句。比较PD-1 和PD-L1 疗法在各种不同癌症里效果的研究，让我找找，回头再来总结。
gigivivi 发表于 2023-12-26 16:27

又找到一篇综述论文，通过meta data analysis (a total of 16,400 patients from 91 clinical trials were included in this meta-analysis.), 比较PD-1 inhibitor 和 PD-L1 inhibitor 在不同癌症中的疗效，结论也是PD-1 inhibitor 疗效稍微好一点。
https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.562315/full#:~:text=By%20Therapeutic%20Regimen,CI%3A%2010.05%E2%80%9325.14%5D).
“The overall mean ORR of PD-1/PD-L1 inhibitors was 19.56% with a 95%CI of 15.09–24.03% (Figure 2D). The ORR of PD-1 inhibitors (21.65% [95%CI: 18.88–24.42]) was higher than that of PD-L1 inhibitors (17.60% [95%CI: 10.05–25.14]). Atezolizumab (25.67% [95%CI: 16.37–35.37]) and durvalumab (13.20% [95%CI: 8.69–17.71]) had the highest and lowest ORR, respectively.”

谢谢科普，收藏了慢慢看！+1

楼主，可否聊聊crisper在癌症治疗应用上的潜力和前景？
commander 发表于 2023-12-26 21:27

关于CRISPR的技术，我以前写过一篇科普 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2939530
搜了一下，目前CRISPR在癌症治疗方面最多的应用是 CAR-T方面。 CAR-T是在患者体外修饰T细胞，用转基因的方法使T细胞能认出并杀死肿瘤细胞。CRISPR的概念是在人体内对基因进行编辑，所以就省了把患者T细胞提取出来在体外转基因这一步，直接在患者体内编辑T细胞的基因。

回复 1楼gigivivi的帖子
请问免疫风暴是怎么引起的？多谢

（我14年和17年写过两篇癌症免疫疗法的科普帖子，今儿整合更新了一下。版主走过路过给加个精打赏个魅力呗 ）
人体免疫系统最重要的功能就是辨别“自己”和“异己”，然后消灭“异己”。这个异己，可以侵入人体的病原体，也可以是癌细胞。癌细胞原本是自体的健康细胞，免疫系统是怎么认出来的呢？
癌细胞之所以能获得不受限制不停分裂的功能，是因为它积累了一些突变，这些突变把正常细胞控制分裂次数的闸门给打开了。这些突变并不是人体本来就有的，免疫系统没见过，这就是异己的标志。按说免疫细胞把癌细胞认出来就该把它们都消灭了吧？还没有这么简单，癌细胞还有别的办法让免疫细胞和自己和平共处。
免疫系统是一套特别精密微妙的体系，就好比一辆结构复杂的汽车，要让这车动起来，必须同时踩三个油门，而且还有好多手闸，拉哪个手闸都能让汽车停下来。为什么消灭异己的免疫系统要设计得这么复杂，这么难调动起来呢？因为这是人体自我保护的重要机制。免疫系统一旦不小心犯了错，把自己认成异己，就会给自体器官组织带来重大损失，导致免疫失调的疾病。系统性红斑性狼疮，类风湿性关节炎，风湿性心脏病这些是比较常见的免疫失调疾病，也就是免疫系统过分灵敏进攻自身器官。
在免疫细胞表面， 有很多抑制作用的受体蛋白，这些蛋白就好比防止免疫细胞过分激活的手闸。最著名的两个“手闸”受体蛋白，一个叫CTLA-4， 一个叫PD-1. 癌细胞让免疫细胞和自己和平共处的一种办法，就是在自己的表面表达 CTLA-4 和 PD-1这两种抑制受体蛋白 （receptor）的配体（ligand），癌细胞表面的配体（ligand）一旦和免疫细胞表面的受体（receptor）结合，就相当于拉了免疫细胞的手闸。癌症免疫疗法的根本原理，就是要激活免疫细胞，刺激它们杀死癌细胞。阻断“手闸”受体蛋白功能的疗法，统称为 immune checkpoint inhibitor， 有时也直接叫成checkpoint inhibitor。 目前市面上应用最广的checkpoint inhibitor疗法，靶点都在PD-1这个通路上，机理是防止PD-1和它的配体（叫做PD-L1）结合。
癌症的免疫疗法有几个特点，一方面并不是对所有癌症患者都有效，另一方面，如果有效的话往往效果特别好，能很长时间不复发。这是为什么呢？
先回答第二个问题，免疫疗法的持久性。以前治疗癌症的主要方法，切除，化疗，针对癌细胞的靶向治疗，对象都是癌细胞。癌细胞的一大特点就是基因组里有很多突变，而且基因组很不稳定，很容易获得／积累更多突变。化疗和靶向治疗往往只能短期有效，是因为癌细胞大部分被化疗和靶向治疗药物杀死了，但少数癌细胞获得了能抵抗这些药物的突变，有抗药性的癌细胞不断分裂，这就导致癌症复发。
免疫治疗和以前的治疗方法根本不同的地方，在于治疗的直接对象是正常细胞（免疫细胞）而不是癌细胞。正常细胞基因组是稳定的，所以疗效就比较容易持久。这就好比打靶，一个打的是移动靶（癌细胞不断变化），一个打的是固定靶（免疫细胞相对稳定得多）。化疗药物或靶向药物进攻癌细胞就像一把钥匙配一把锁，一旦癌细胞产生突变，这把钥匙就失去了作用。而免疫细胞一旦被激活，有很多手段能杀死癌细胞，癌细胞就没那么容易逃脱了。这就是为什么癌症免疫疗法一旦在患者中起作用，疗效往往特别好，可以做到很长时间都不复发。
回到第一个问题，免疫疗法为什么只对部分癌症患者有效？这里的机制比较复杂，有很多因素。首先，并不是所有癌细胞都表达PD－1的配体的，如果癌症细胞并不是靠结合PD-1来抑制免疫细胞活性，那针对PD-1通路的药自然不会起效果。其次，也要看免疫细胞能否进入肿瘤区域，只有免疫细胞足够近才能杀死癌细胞。另外，要看癌细胞积累的突变够不够多。临床实验发现，如果病人癌细胞里积累的突变（这有个专用名词，叫tumor mutation burden/TMB）越多，患者对免疫疗法的反应越好。这就是为什么现在经常要对癌细胞测序，由此计算TMB来判断是否使用免疫疗法。
还有一个有趣的现象，不同的癌症类型对免疫疗法的反应不同，比如肺癌和皮肤癌患者对免疫疗法的应答性就比很多其它癌症要好。有人又要问了，为什么是对这两种癌症患者有效？是因为平均起来，他们癌细胞积累的突变多吗？正是这样。这幅图是从2013年《自然》杂志里的一篇文章中摘出来的。作者总结多种癌症基因组测序的结果。在图里每一个小黑点代表一个癌症患者，纵轴显示的是突变数量，横轴是按癌症类型分的。可以看到在同一种癌症里，患者和患者之间的区别也很多，有的患者有很多突变，有的少得多。但总体看来，大趋势还是有的。横轴最右边的癌症是一种皮肤癌叫黑色素癌（melanoma），平均起来黑色素癌患者的癌细胞突变数目是所有癌症类型里最高的，次高的是两种肺癌。临床试验的结果也显示抑制PD－1的药物在黑色素癌和肺癌中效果最显著。

癌症免疫治疗的基本原理大概讲完了，咱们下面讲深入一点。
人体的免疫系统有两套机制，一套叫先天免疫系统（Innate Immune System），是病原体入侵的第一道防线。另一套是后天免疫系统（Adative Immune System）， 是在接触了病原体之后，产生专门针对这种病原体的防御机制。先天免疫系统靠的是亿万年进化得到的经验，看到一个东西不像是自身的产物， 就对入侵者发起进攻。先天免疫系统的细胞，比如树状细胞（dendritic cell， 也叫DC）还会把入侵者的碎片提供给后天免疫系统，筛选出能专门针对入侵者的B细胞 和T细胞. B细胞就是产生抗体的细胞，T细胞又分好几种，能杀死癌细胞的叫作细胞毒性T细胞 （cytotoxic T cell).
除了细胞毒性T细胞，先天免疫系统里也有几种细胞能杀死癌细胞，比如巨噬细胞（macrophage）和自然杀伤细胞（natural killer cell/NK cell)。
这几种细胞中杀伤力最强的是细胞毒性T细胞，但这种细胞有个特别之处，就是一个T细胞只能认出一种特定突变，也就是说，一个T细胞只能杀死携带一种突变的癌细胞。就好比两军对垒，一支精兵（一个细胞毒性T细胞）只认准对方大军里的一个敌人(携带一种突变的癌细胞）打。
细胞毒性T细胞是主力选手，还有很多辅助后勤部队。就跟拳击选手似的，中场休息的时候一堆认围着伺候，有教练，有喂水喝的，有提供按摩的。所有这些后勤部队的共同目的都是一个，把一个不认识对手的新兵训练成能准确认出敌人并具有超强杀伤力的老将。
后勤部队里最关键的是担任哨兵工作的抗原呈递细胞（antigen presenting cell, 也叫APC）, 细胞毒性T细胞不但只能认出一种突变，而且它必须依靠抗原呈递细胞的帮助，才能认出这个突变。抗原呈递细胞有好几种，这其中最能干的是先天免疫系统里的树状细胞。
下面这张图描述的是cancer immunity cycle，就是细胞毒性T细胞杀死癌症细胞的步骤分解图。
第一步是死亡的癌细胞释放出含有突变的抗原（antigen）。
第二步里，树状细胞好比是哨兵，深入敌营捕捉到含有突变的抗原。
第三步，捕捉到癌细胞抗原的树状细胞回到新兵训练营，也就是淋巴结（lymph node)里，激活或者说唤醒细胞毒性T细胞 。在没到新兵训练营之前bu，T细胞不知道自己对手的存在，而且非常孱弱，基本上没什么杀伤力。树状细胞不仅带来了癌细胞突变的消息， 还帮助T细胞装备升级，大大提高了杀伤力。
第四步，细胞毒性T细胞离开淋巴结，在血液循环系统里四处闯荡，寻找癌细胞。
第五步很关键，是T细胞进入肿瘤组织，也就是深入敌营的过程。
第六步， T细胞找到癌细胞。
第七步， T细胞杀死癌细胞。然后又回到第一步，死掉的癌细胞释放出含有突变的抗原。这个循环不断进行，直至肿瘤被彻底消灭。
可以看到，阻断PD-1作用的免疫药物，实际只是在上面这个循环里的第六第七步里起作用。广义的癌症免疫疗法，还有很多种是针对这个循环里的其它各个环节。
癌症疫苗疗法（cancer vaccine)针对的是这个循环里的第一步，方法是把癌细胞抗原（antigen）的信号放大，以各种方式直接输送到患者体内。这里输送的可以是DNA， RNA，也可以是蛋白质。目的是激活树状细胞，敲响免疫系统的警钟。
有针对第二步的，把患者体内的树状细胞提取出来，在体外人为地把肿瘤抗原输送给树状细胞，再把激活的树突细胞注射回患者体内，让它们发挥作用。
也有针对第五第六步的，给患者体内注射能增强T细胞活性的细胞因子 （cytokine），这就像拳击场边给选手喂水的辅助人员。
另外有一种疗法叫溶瘤病毒（oncolytic virus)疗法，把上面循环里的第七步和第一步结合到一起，给患者注射能专门杀死癌细胞的病毒，死掉的癌细胞碎片又起到了激活树状细胞的作用，一举两得。
还有一种疗法，是越过树状细胞，直接激活细胞毒性T细胞，最常见的是CAR-T （Chimeric antigen receptor-T cell）。前面说过，细胞毒性T细胞只能认出并杀死表达一种特定突变的癌细胞。CAR-T的思路就是用转基因的方法，人为地帮助T细胞认出癌细胞来。做法呢， 是先提取出癌症患者体内的免疫细胞， 在体外分离出T细胞，然后给这些T细胞输送一段DNA， 让T细胞表面表达出能认出癌细胞的人工合成受体 （chimeric antigen receptor), 再把改造后的T细胞注射回患者体内，让它们去和癌细胞拼杀。
最后还有一种和CAR-T相关的疗法， 叫T cell engager。这是一种抗体疗法，给患者注射一种能同时认出癌细胞和T细胞的蛋白质，叫做双特异性抗体（bi-specific antibody）。 这种双特异性抗体不但能同时认出癌细胞和T细胞，还能把这两种细胞紧密地连接在一起，从而达到激活T细胞杀死癌细胞的作用。
下面这张图比较了CAR-T和 T cell engager, 前者是通过转基因的方法在T细胞表面表达出CAR这种蛋白质， 后者是用一个叫T cell engager的粘合剂把癌细胞和T细胞拉到一起。

讲到这儿，癌症免疫治疗里常见的各种疗法都介绍过了，下面回顾一下癌症免疫疗法的历史和现状。
刺激免疫系统去清除癌症细胞的思路，已经有一百多年的历史了。然而癌症的免疫治疗， 直到过去三十年才有所突破。给大家列一下时间表：
第一个用细胞因子（cytokine）治疗癌症的疗法，是1991年批准的。（IL-2 in metastatic kidney cancer) 第一个在体外激活树状细胞的疗法，是 2010年批准的 （sipuleucel in prostate cancer) 第一个checkpoint inhibitor 的疗法, 是2011 年批准的 （anti-CTLA4 ipilimumab in melanoma) 第一个针对PD-1/PD-L1这个通路的 checkpoint inhibitor疗法， 是 2014年批准的 （anti-PD-1 nivolumab in melanoma) 第一个T cell engager 双特异性抗体， 是2014年批准的 （针对CD19这个肿瘤抗原的 blinatumomab 在ALL这种血癌里） 第一个细胞溶瘤病毒疗法 （oncolytic virus), 是2015年批准的 （T-VEC in melanoma） 第一个CAR-T cell疗法，是2017年批准的 （针对CD19这个肿瘤抗原的CAR-T in ALL）
作为治疗手段的cancer vaccine疗法，还没有被批准的，但已经有疗法在三期临床实验中了，接下来一两年很有可能被批准。
从这个时间表里可以看到， 从2010年以后，癌症的免疫疗法就密锣紧鼓日新月异地在发展。
截止2022年4月， immune checkpoint inhibitor的疗法已经在下列的癌症种类中得到批准：
·      breast cancer ·      bladder cancer ·      cervical cancer ·      colon cancer ·      head and neck cancer ·      Hodgkin lymphoma ·      liver cancer ·      lung cancer ·      renal cell cancer (a type of kidney cancer) ·      skin cancer, including melanoma ·      stomach cancer ·      rectal cancer ·      any solid tumor that is not able to repair errors in its DNA that occur when the DNA is copied
癌症的免疫疗法也有副作用，因为机理是激活免疫系统，就难免会有误伤自身器官的免疫反应。但对生命垂危的癌症病人来说， 这些副作用是可控的，总体而言，免疫疗法是利大于弊的。写这篇短文，我想表达的就是过去十多年癌症的治疗有了质的飞跃，前途更加可期。
科普就先写到这儿吧，回头想起什么再补充。
（完）
gigivivi 发表于 2023-12-25 21:37

赞，写的很清楚

这本书我没看过。免疫科普的书籍我推荐这本：Immune: A Journey into the Mysterious System That Keeps You Alive 
gigivivi 发表于 2023-12-26 16:23

谢谢推荐

必须mark 有理有据

真是才女啊 顶！

第一个问题，过去这么多年癌症治疗的进展，是不是延长了癌症病人的生存期限和生活质量呢？我认为是的。第二个问题，人归根到底都是要衰老死亡的， 什么叫做战胜癌症呢？我认为治疗癌症的终极目的，不是彻底消灭癌细胞让人长生不老，而是把癌症变成一种可以控制的慢性病，让患者的生存期限 （一个衡量的常用单位是five-year survival rate）和生活质量得到最大的提升，不比没有患癌的人差，我觉得目的就达到了。


gigivivi 发表于 2023-12-26 16:18

同意你说的。
缺乏对比组，有些肿瘤，有些病人，不治，可能活得更长，生活质量更好。
很多治疗太重了。不少癌症，带癌生存的长，并且有质量，应该是一个方向。
免疫治疗搞不好就是play with god，人类对一个动态系统怎么work的，还是知之有限。

这本书我没看过。免疫科普的书籍我推荐这本：Immune: A Journey into the Mysterious System That Keeps You Alive 
gigivivi 发表于 2023-12-26 16:23

谢谢推荐！买了。我之前买的那本书看得我很暴躁，还号称是best seller 😂 你这短短的一篇比那一本书都讲得清楚。谢啦

CAR-T领域的中国科学家真的很厉害，Gracell 要被AstraZeneca 收购了，今天的消息。之前还有Legend Bio 的CARVYKTI® 。

码住慢慢看！谢谢楼主

Mark

回复 1楼gigivivi的帖子
请问免疫风暴是怎么引起的？多谢
yzyao 发表于 2023-12-26 22:07

免疫风暴 （cytokine storm）也叫 cytokine release syndrome (CRS), 是人体的免疫系统一下子面临严重挑战的时候的一种应激反应，就是不受控地释放出大量细胞因子 （cytokine），导致免疫系统攻击自体器官。癌症的免疫疗法里，最经常引起免疫风暴的是CAR-T。常用的治疗手段是用抗体阻断一个细胞因子（IL-6）的功能。

学习了，楼主讲解深入浅出，赞

免疫风暴 （cytokine storm）也叫 cytokine release syndrome (CRS), 是人体的免疫系统一下子面临严重挑战的时候的一种应激反应，就是不受控地释放出大量细胞因子 （cytokine），导致免疫系统攻击自体器官。癌症的免疫疗法里，最经常引起免疫风暴的是CAR-T。常用的治疗手段是用抗体阻断一个细胞因子（IL-6）的功能。
gigivivi 发表于 2023-12-27 12:55

请问
1.癌症病人产生免疫风暴 vs. 癌症病人没有产生免疫风暴，能不能说有免疫风暴的病人自身的免疫力强点？
2.健康的人如果用了免疫治疗，是不是更容易引发免疫风暴？
多谢！

回复 80楼yzyao的帖子
没有这种说法，CRS可能是由多种细胞因子引发的，按反应程度不同分级。 病人可能接受药物A时产生CRS但接受药物B时又不产生CRS。可能接受计量A时ok，接受计量B时有CRS，都没有完全定论。

回复 81楼qqattest的帖子
是的 有一些相关性研究 比如年龄，肿瘤负担(tumor burden) 可能会是一些风险因素 但是这个CRS基本很难预测 个体反应不同 但是可以根据药物剂量 或者双抗里面小剂量药物 也叫step up doses 降低这个风险
另外这个CRS是与治疗机理相关的 所以可能有低程度的CRS也许不是坏事情…

这篇文章写得太好啦！ 学到很多 感谢楼主

写得很好，学习了！

谢谢大家支持！我在想，如果把题目改成 ”癌症的免疫治疗是不是骗局”， 点击率大概就会嗖嗖嗖地上来了。捶地笑。

太强了！看了一遍大概50%明白了，需要再细细琢磨。

日影暗 发表于 2023-12-26 22:45

看了你的回复，我检讨了半天，没能让人一遍看明白是我的问题。

回复 82楼Merryff2020的帖子
谢谢帮忙回复

回复 1楼gigivivi的帖子
楼主能评论下combo therapy吗？有没有比较推荐的几种免疫药物的组合？比如 广谱的PD-1搭配target based？

回复 1楼gigivivi的帖子
楼主能评论下combo therapy吗？有没有比较推荐的几种免疫药物的组合？比如 广谱的PD-1搭配target based？
Merryff2020 发表于 2023-12-27 18:07

具体的临床药物使用我没法儿推荐。因为我不是临床医生也不了解病人的情况。简单一句，针对PD-1/PD-L1 通路的 checkpoint inhibitors 在不少情况下会和化疗药物合用，因为化疗药物直接杀死癌细胞，释放出来的细胞碎片能激活免疫系统，被激活的免疫细胞再去攻击其它还活着的癌细胞。

回复 88楼Merryff2020的帖子
目前来看和PD1联合最好的是化疗，其他免疫联合疗法基本都失败了，几个很有希望的靶点TIGIT，LAG3进展都不太顺，可乐组合几个大适应症也失败了。目前药厂的热点是做Pd1和adc的联合疗法。

回复 90楼qqattest的帖子
什么是可乐组合？

找到了 https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/10/509770.shtm

回复 91楼gigivivi的帖子
Keytruda-Lenvima，本来很有希望的两个联合靶点

免疫风暴 （cytokine storm）也叫 cytokine release syndrome (CRS), 是人体的免疫系统一下子面临严重挑战的时候的一种应激反应，就是不受控地释放出大量细胞因子 （cytokine），导致免疫系统攻击自体器官。癌症的免疫疗法里，最经常引起免疫风暴的是CAR-T。常用的治疗手段是用抗体阻断一个细胞因子（IL-6）的功能。
gigivivi 发表于 2023-12-27 12:55

如果免疫药物PD1 引起免疫风暴，那么小伎俩免疫药物是否对人体器官的伤害就减少？

回复 94楼youyouzou的帖子
针对PD-1/PD-L1通路的immune checkpoint inhibitors（ICI），引发免疫风暴的比例并不大，据这篇2020年的meta analysis，比例在1%一下。 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00557/full
“The geographical pattern of ICI-related CRS reporting varied across continents. In Australia the proportion of ICI-related CRS cases out of the total number of ICI-related safety reports was the highest (3/2,126, 0.14%), followed by North America (United States and Canada; 37/36,500, 0.10%). Conversely, ICI-related CRS reporting was lower in Europe”
相比起来，CAR-T疗法引发免疫风暴的比例大得多, 在不同的临床实验里引发的比例不同， 从37% 到 93% 都有。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8671280/#:~:text=any%20other%20cause-,Cytokine%20release%20syndrome%20(CRS),6%2C%2020%2C%2021%5D.
不管是什么疗法，用药剂量都是由临床数据作为支持严格论证的，会权衡有效性和安全性之间的利弊。

回复 94楼youyouzou的帖子
可是只有小剂量没有药效 人体对这种药物有个耐受的过程 小剂量完了以后 就可以慢慢上大剂量 这样做后面大剂量时候的CRS风险会很低甚至不会发生 小剂量时候有low grade CRS 不一定是坏事 因为这是机理反应 说明人体对药物有作用 释放出了细胞因子

长知识了

回复 94楼youyouzou的帖子
针对PD-1/PD-L1通路的immune checkpoint inhibitors（ICI），引发免疫风暴的比例并不大，据这篇2020年的meta analysis，比例在1%一下。 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00557/full
“The geographical pattern of ICI-related CRS reporting varied across continents. In Australia the proportion of ICI-related CRS cases out of the total number of ICI-related safety reports was the highest (3/2,126, 0.14%), followed by North America (United States and Canada; 37/36,500, 0.10%). Conversely, ICI-related CRS reporting was lower in Europe”
相比起来，CAR-T疗法引发免疫风暴的比例大得多, 在不同的临床实验里引发的比例不同， 从37% 到 93% 都有。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8671280/#:~:text=any%20other%20cause-,Cytokine%20release%20syndrome%20(CRS),6%2C%2020%2C%2021%5D.
不管是什么疗法，用药剂量都是由临床数据作为支持严格论证的，会权衡有效性和安全性之间的利弊。
gigivivi 发表于 2023-12-27 19:14

临床数据得出的剂量，是不是对大多数人好的统计意义上的结果？
有的人免疫系统非常灵敏，是不是标准剂量反而不好？

回复 94楼youyouzou的帖子
可是只有小剂量没有药效 人体对这种药物有个耐受的过程 小剂量完了以后 就可以慢慢上大剂量 这样做后面大剂量时候的CRS风险会很低甚至不会发生 小剂量时候有low grade CRS 不一定是坏事 因为这是机理反应 说明人体对药物有作用 释放出了细胞因子
Merryff2020 发表于 2023-12-27 19:15

是不是难点在于 这个开始起作用的小计量，每个人差别大，也没法做 临床来找到？

回复 98楼youyouzou的帖子
嗯，可以这样说。但是免疫风暴致死的比例还是比较小的，而且也有专门的靶向治疗方法（anti-IL6）。 你是想要论证某个病人应该用小剂量吗？

回复 99楼youyouzou的帖子
弱弱地说，是剂量，不是伎俩或者计量