新冠疫情进入第三个年头：我们的knowns and unknowns

谢谢分享，赞

韩国已经正式宣布进入把covid当flu的阶段。韩国周日nearly hit四万case, 历史最高。还记得去年7月，韩国日均1000起，韩国政府如临大敌，各种措施。 这个世界太奇幻了。是不是大家都认为omicron之后不会再来个毒性大的变种了？

这个口罩的问题是得了的人不带 ，没得的人带不是防不了吗？现在都快全民放下口罩了，除非不出门？

我几乎天天去gym上group classes, 人很多的，也很少有人带口罩，并且我一直在外面吃饭的，我是认为自己已经接触了一些病毒，但我打了三针，大部分人应该也都打了，所以还好，thank God!

谢谢楼主。
别让我们打mrna booster, 抗不住了额。 造个灭活每年打一次我没意见。novavax 希望快点批， 人家欧洲都打上了，也没听说有什么问题，好多人不愿打mrna ,都等着novovax呢。 如果想要加强抗体，普通疫苗就很好啊。没必要再次细胞内免疫，对免疫系统刺激过度会出问题的。明显用力过度
AaaaMei 发表于 2022-02-05 21:22

也犹豫着一直没打第三针，要去看牙了，不想再拖着不看牙，还没决定要不要打了booster再去看牙

谢谢你 先👍在看

韩国已经正式宣布进入把covid当flu的阶段。韩国周日nearly hit四万case, 历史最高。还记得去年7月，韩国日均1000起，韩国政府如临大敌，各种措施。 这个世界太奇幻了。是不是大家都认为omicron之后不会再来个毒性大的变种了？
wyfyyz 发表于 2022-02-06 07:30

开放不开放 case还是那么多 所以就躺平了

赞lz
blackpearl10 发表于 2022-02-06 02:36

Zan

回复 99楼Rxy51的帖子
在家测不报，不是问题，说明不需要就医，原来感冒你也报吗，如果不舒服，这些人 即使阴性也会在家休息，美国人没有带病工作，让领导赏识的文化，阳性否已不重要，看住院率，和死完率。

回复 106楼bplus的帖子
因为能 “躺平”， 躺平了，医院没有被flooding， 就意味着 可以 “躺平”

以前打过mRNA 能跟novavax 混搭吗?

谢谢楼主，收益很大。

我认真看完了最长帖子

回复 99楼Rxy51的帖子
在家测不报，不是问题，说明不需要就医，原来感冒你也报吗，如果不舒服，这些人 即使阴性也会在家休息，美国人没有带病工作，让领导赏识的文化，阳性否已不重要，看住院率，和死完率。
csliz 发表于 2022-02-06 10:35

可是你说的学校自动清零，指的就是感染率啊。即使情况真有好转，就像美国感染最低的时候是去年夏天，拜登都要宣布胜利了。CDC也忙不迭的取消了口罩令。结果大家都看到了。

谢谢楼主!

这篇太赞了！！！谢谢分享！

所以到最后是口罩最有效。戴好口罩，该干嘛干嘛。

版主应该加为精华呀

1，O 变种的确越来越像“感冒病毒”，而且“疫苗”的作用明显，你第一部分，基本就这个结论，我观察也基本如此。而且，疫苗的益处 已经缩小很多了。我周围 ～50% booster 人群感染。
2，关于 long covid，就是无或轻新冠患者的长期潜在健康问题上，其实这个和 exercise naive immunity （你文章也提了）是个矛盾； 1）， 好像最保险的是：尽量不要感染，但 不感染是条件 + 身体，除非把自己完全closed，社会人几乎没发躲过“接触”病毒，这是条件，有这样条件的人微乎其微；研究表明，人群中存在 非敏感型，在正常生活环境中，不是面对“毒王”（大量shedding 病毒者），这类人就是不感染，即使裸奔，不是无症状，而是核酸一直阴性，起码两个team 研究过，她们粗估算占人群 10% ～ 30%，简单说，尽量不感染，没几个人能有意做到，而一些人却不用做任何，却可以做到； 2）， exercise naive immunity ，naive immunity is bad，那怎么能 break naive immunity，其实就是 要接触少量病毒，这个生活中有佐证，如果大家关注 学区的小，中，高群体感染进程，在没有强制的学区，学生群体基本处于“裸奔”状态，但 感染的wave，有 “软顶”，delta 最明显，就是 感染到人群的 ～10%，就开始自动清零状态，因为不可能 ～90% 非敏感，唯一解释是 学生群体，大多数人在少量接触后，exercise naive imminuty，然后对这一个变种就 免疫了。 为什么，高中小学生能“少量接触”，因为她们绝大多数都没那么敏感，就决定其带度量低，这里我想加一句，轻或无症状者，不单单是所谓“免疫强大”，而很可能是她们感染时接触到的病毒量就低，那么她们携带的病毒量也低，shedding 病毒就更低；人都是肉身，很少有 人能携带很高病毒量，滋养大量病毒繁殖，而身体却没症状，极个别也许有，那就是所谓的“毒王”，但这样体质的人非常少。 3）， 存在long covid 的轻症患者群（现在发现，比例并不高），很可能就是 因为其自身免疫体质原因，无法避免；而对比的 未感染群体，其实绝大部分也许就是非敏感人群，为什么 疫苗能提供一定的保护（～50%，你文章说），就是 exercise naive imminuty了，换句话，大多数健康/非高危人群，少量接触病毒，或者疫苗，是有一定利益的 4），最后，我还要乐观一些说，现在的long covid 都来自非 O 变种，O 变种的确 game change，因为它基本在上呼吸道，当病毒不深入机体时，因激活整个机体免疫而导致的long covid chance 就低了；因为O 变种是进行时，我估计O 变种轻症者以后导致的 long covid 会低很多。
3，对于药物，我持保留态度，病毒就是一种很难应付的病原体，基本靠人的自身免疫，所以除了单抗，我对其它化学药物都不觉得能 效果太过显著；反倒加强自身免疫的维生素类的长期补充，能帮助机体抵御病毒的 attack，虽然不能杜绝感染（被接种上），但病毒想轻易大量繁殖也难。


csliz 发表于 2022-02-06 01:47

Omicron只会轻症这个说法，其实早就被否定了，我记得有一个研究，结论是Omicron的毒性不Delta低，但是和原始病毒其实没什么区别，之所以这次看到的重症少，完全是因为很多人接种了疫苗的结果，如果这次Omicron起来的时候我们还是2020年同期那样，极少接种疫苗的，死的人会比现在看到的高很多。

回复 106楼bplus的帖子
因为能 “躺平”， 躺平了，医院没有被flooding， 就意味着 可以 “躺平”
csliz 发表于 2022-02-06 10:38

这一波已经被flood了，想啥呢？

Omicron只会轻症这个说法，其实早就被否定了，我记得有一个研究，结论是Omicron的毒性不Delta低，但是和原始病毒其实没什么区别，之所以这次看到的重症少，完全是因为很多人接种了疫苗的结果，如果这次Omicron起来的时候我们还是2020年同期那样，极少接种疫苗的，死的人会比现在看到的高很多。
westlake 发表于 2022-02-06 11:35

你没看到unvax死亡率也大降了吗？咋会没区别？

你没看到unvax死亡率也大降了吗？咋会没区别？
vitd120 发表于 2022-02-06 11:54

你觉得高疫苗率对不打疫苗的人群没有任何作用吗？
另外，打疫苗的和没打疫苗的在重症和死亡上的差异，不用我给你提供数据出处吧？

你觉得高疫苗率对不打疫苗的人群没有任何作用吗？
另外，打疫苗的和没打疫苗的在重症和死亡上的差异，不用我给你提供数据出处吧？
westlake 发表于 2022-02-06 12:09

那都是o以前的变种的数据。没感染过也没打过疫苗的人感染o比较起来才有意义

好帖收藏了。

小浣熊的帖子的特点是我都看得懂，（在不查资料的情况下）看不出不合理的和错误的地方。我是个做药物研发十几年的人，经常看到华人上关于covid的各种基本常识错误的帖子，还有很多因为实在太离谱，就会看不懂。但小浣熊的帖子就总是能看懂的，所以我非常相信楼主。 总的说来，就是还没有发现我最担心的一种问题，就是病毒潜伏在体内某处，无法被免疫系统清除（比如像乙肝在小孩体内潜伏在肝脏，像疱疹病毒潜伏在神经节，hiv潜伏在免疫细胞）。所有的long covid都是病毒入侵正在进行时或者病毒清除后残存的免疫反应。那我担心的潜伏（特别是在没打疫苗，感染covid后症状特别轻的幼童）是确定不存在呢还是unkown？如果确定不存在，我觉得这个病毒对大部分人就没什么可怕的，年龄大的自然淘汰后，剩下的就共存了。

你觉得高疫苗率对不打疫苗的人群没有任何作用吗？
另外，打疫苗的和没打疫苗的在重症和死亡上的差异，不用我给你提供数据出处吧？
westlake 发表于 2022-02-06 12:09

不要换问题，我是说你以下这句不对
结论是Omicron的毒性不Delta低，但是和原始病毒其实没什么区别，之所以这次看到的重症少，完全是因为很多人接种了疫苗的结果

搬小板凳，谢谢小浣熊妹子科普！

Omicron只会轻症这个说法，其实早就被否定了，我记得有一个研究，结论是Omicron的毒性不Delta低，但是和原始病毒其实没什么区别，之所以这次看到的重症少，完全是因为很多人接种了疫苗的结果，如果这次Omicron起来的时候我们还是2020年同期那样，极少接种疫苗的，死的人会比现在看到的高很多。
westlake 发表于 2022-02-06 11:35

不认同，omicron是上呼吸道感染，这决定了它重症率不高。即使没有疫苗和既往感染，也不会造成大量死亡。

谢谢楼主的科普

谢谢科普，留下来慢慢看

boring.

谢谢小浣熊的科普

还有一个重要的knowns就是总死亡率。
2015年：美国总共死了271.2万人， 2016年：美国总共死了274.4万人， 2017年：美国总共死了281.35万人， 2018年：283.9万人 2019年：285.48万人 2020年：338.9万人 2021年：大约336-340万人
OneAmerica总执行官称，18至64岁龄段人口死亡率较疫前增四成，相当于十二个标准差。同时，长期残疾率也在上升。 https://www.thecentersquare.com/indiana/indiana-life-insurance-ceo-says-deaths-are-up-40-among-people-ages-18-64/article_71473b12-6b1e-11ec-8641-5b2c06725e2c.html

小浣熊的帖子的特点是我都看得懂，（在不查资料的情况下）看不出不合理的和错误的地方。我是个做药物研发十几年的人，经常看到华人上关于covid的各种基本常识错误的帖子，还有很多因为实在太离谱，就会看不懂。但小浣熊的帖子就总是能看懂的，所以我非常相信楼主。 总的说来，就是还没有发现我最担心的一种问题，就是病毒潜伏在体内某处，无法被免疫系统清除（比如像乙肝在小孩体内潜伏在肝脏，像疱疹病毒潜伏在神经节，hiv潜伏在免疫细胞）。所有的long covid都是病毒入侵正在进行时或者病毒清除后残存的免疫反应。那我担心的潜伏（特别是在没打疫苗，感染covid后症状特别轻的幼童）是确定不存在呢还是unkown？如果确定不存在，我觉得这个病毒对大部分人就没什么可怕的，年龄大的自然淘汰后，剩下的就共存了。
lianqiao 发表于 2022-02-06 12:31

“年龄大的自然淘汰后，剩下的就共存了。”
头一次见到把楢山节考说得这么轻飘飘的

给楼主点赞👍，每个科普的帖子都很棒！

回复 112楼月亮另一面的帖子
that is because the new variant coming, not the "ONE" just experienced, !
automatic 0 means nobody is SICK.
Giving a extreme example, everyone test Covid positive, but everyone has NO symptom, what you do, lock down ? until test everyone to be negative.
You know why human can not get rid of common cold, and common cold can cause 01~0.5% death rate annually, it is because s lot of people carrying common cold virus, happened to transfer "weaker" people sick, some of them would cause more trouble, even death, because of some underlined health issues.
By the way, Coronavirus family  are main group of common cold virus.

mark

“年龄大的自然淘汰后，剩下的就共存了。”
头一次见到把楢山节考说得这么轻飘飘的
helloterran3 发表于 2022-02-06 14:58

而且这种社达扯淡，我以为数学不及格的红脖子才会信，没想到华人上也有人po
美国五千万老人，一年“才”多死四十万，1%都不到
有1%的老人新冠嗝屁了，有20%的老人得了新冠但没嗝屁，刷刷刷地吸收医疗资源，其中5%还是重症，ICU病房都占得满当当。别的病人只能等死。
而死的那1%的老人，在死之前也照样烧掉大批的医疗资源
要做到“把年龄大的自然淘汰”，新冠的死亡率还得提高100倍。否则只是给美国社会持续不断的放血而已

回复 123楼vitd120的帖子
这个有好几篇学术文章，有一篇是南非的临床数据分析，结论是omicron在没有打疫苗的人群中，毒性和原始毒株以及alpha类似，比delta略弱，另外有英国和加州的数据也是同一个结论。加州的是这个文章： https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.11.22269045v1 其它几个文章我有时间慢慢找来。
我的感觉是，omicron毒性较低是我们人类的wishful thinking

一个疑问， Long covid 有可能是免疫反应，那么疫苗会不会也有可能导致一些比较轻微的long covid?

回复 137楼ease的帖子
I think Yes, that is vaccine side effect, a lot of reports, but so far, this is rare, when you take consideration of how many people have been vaccined.

回复 123楼vitd120的帖子
这个有好几篇学术文章，有一篇是南非的临床数据分析，结论是omicron在没有打疫苗的人群中，毒性和原始毒株以及alpha类似，比delta略弱，另外有英国和加州的数据也是同一个结论。加州的是这个文章： https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.11.22269045v1 其它几个文章我有时间慢慢找来。
我的感觉是，omicron毒性较低是我们人类的wishful thinking
westlake 发表于 2022-02-06 15:40

你这个link里就有啊，unvax里住院的 RR 0.36，比delta弱蛮多的。 下面这个是小朋友，也差不多 （hospitalization RR 0.33)

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.12.22269179v1.full.pdf

感谢科普！🙏

谢谢楼主分享。看到Novavax真是一把伤心泪，曾经巴巴等着打，后来发现他家在美国一直就是approve不了，已经放弃希望了。
Jicama 发表于 2022-02-06 01:43

Novavax为什么一直approve不了？

我有一个疑问，拿o来说，一样是没打疫苗没得过新冠的，被没打疫苗之前没感染过的人感染，被打了疫苗的人感染，被之前已经得过新冠的人感染，和被既打了疫苗又得过新冠的人感染，这四种情况下症状轻重和死亡率会不一样吗？按理说有免疫力的人，打了疫苗或者之前得过新冠的，传染别人的能力都会显著下降。如果这样的话，o轻症多就可以理解了。

强烈点赞楼主。我去任何论坛，最喜欢的都是像楼主这种完全基于数据和事实来分析问题的发帖人。

👍👍 谢谢总结分享。俩针疫苗还不如不打 😢
钱不够花 发表于 2022-02-06 03:14

打一针其实就够了 特别是年轻人

谢谢lz分享和科普

Novavax为什么一直approve不了？
Hcc 发表于 2022-02-06 16:50

那得问FDA

回复 1楼little_racoon的帖子
Positivity rate in NYC plummets to 2.4%, new data show.

回复 112楼月亮另一面的帖子
that is because the new variant coming, not the "ONE" just experienced, !
automatic 0 means nobody is SICK.
Giving a extreme example, everyone test Covid positive, but everyone has NO symptom, what you do, lock down ? until test everyone to be negative.
You know why human can not get rid of common cold, and common cold can cause 01~0.5% death rate annually, it is because s lot of people carrying common cold virus, happened to transfer "weaker" people sick, some of them would cause more trouble, even death, because of some underlined health issues.
By the way, Coronavirus family  are main group of common cold virus.


csliz 发表于 2022-02-06 15:18

预测一下中国什么时候开放？ 严防战术是有用的？ 等到病毒再变弱一点开放？

感谢楼主！辛苦了。非常有用

回复 148楼bplus的帖子
well, it is up to CCP,
I guess the pressure will be mounting high if the west is opening up completely March or April, 1st consuming is demanding high, China need to take chance to sale more goods, 2nd, the internal pressure that "we, china, are supposed to be better than the rest, especially in dealing with Covid."

谢谢楼主。
别让我们打mrna booster, 抗不住了额。 造个灭活每年打一次我没意见。novavax 希望快点批， 人家欧洲都打上了，也没听说有什么问题，好多人不愿打mrna ,都等着novovax呢。 如果想要加强抗体，普通疫苗就很好啊。没必要再次细胞内免疫，对免疫系统刺激过度会出问题的。明显用力过度
AaaaMei 发表于 2022-02-05 21:22

re

Novavax为什么一直approve不了？
Hcc 发表于 2022-02-06 16:50

之前我在帖子里讨论过。
美国FDA要求严格，需要疫苗纯度达到９０%，这点对mRNA疫苗很容易，而对传统技术的疫苗很难。Novavax在美国和英国是和FUJI合作，在捷克是买下来的厂，在印度是和SII合作，在韩国是和SK Bio合作。目前生产出的疫苗，印度SII和韩国SK Bio可以达到纯度标准。
美国只接受在美国开展的三期临床结果，所以Novavax直在去年六月份才完成，但FUJI美国厂一直无法生产出纯度达标的疫苗，Novavax被迫在１２月底上交印度SII的CMC，并等待３０天后（这是强生疫苗污染后的新规定）于１月３１日上交了正式的EUA，美国成为申请最迟的国家。背后可能是美国政府和大药厂的不支持。
目前除了中俄外，WHO，欧盟，英国，印度，韩国，澳大利亚，新西兰等各国都已批准了Nuvaxovid 或Covovax（印度版）。只剩加拿大，日本，南非，美国等几个国家还没批。美国可能在三月批准，但这只是两针。加强针可能需要再申请。
以色列（１千万人口）的疫苗是辉瑞，可能发现效果不佳，刚刚订了５百万剂Nuvaxovid，并有option再追加５百万剂。Nuvaxovid对Omicron防护效果还不错。
本月中旬，德国优先给还没有接种疫苗的医护人员提供Nuvaxovid，已有很多人注册了。

预测一下中国什么时候开放？ 严防战术是有用的？ 等到病毒再变弱一点开放？
bplus 发表于 2022-02-06 17:50

China probably among the most vulnerable countries to Covid right now, says Dr. Scott Gottlieb

系统提示：若遇到视频无法播放请点击下方链接
https://www.youtube.com/embed/02FM8tpSlqM?showinfo=0 

回复 153楼ytwk1的帖子
China / CCP probably need to rename Covid-19 pneumonia to Covid common cold, mitigate the fear of public, then gradually open up,

O这一波已经见顶回落了，一月中的时候想在CVS约个test 需要等四到五天，现在是马上可以约到第二天的了。

我现在孕18周，之前8周的时候不敢打，然后14周喉咙痛了几天就没事了。covid是negative，去测抗体显示>2500 就是抗体超高检测范围。但是去问ob还是希望我打第三针，但我害怕发烧啊，第二针躺在家一整天。在抗体显示不低的情况下，我应该去打booster吗

回复 133楼csliz的帖子
“变种”就是同种病毒演变而来的呀。”躺平“极易为病毒养盅创造机会。另外我很奇怪美国的病人数这么多，变种却永远不会发生在美国。而当南非，康奈尔这些地方一吹哨，几乎一夜之间各地数据急剧上升，让人看得好神奇。所以我有些怀疑夏秋季的躺平时期，变种其实已经在美国闷烧了。
至于新冠变感冒，现在似乎连CDC也不敢妄下结论。看看当初深受其害的意大利和伊朗，到现在不也还没能消停吗。

不明觉厉！ 最后捎带一句私货：该得的，基本都轮过一遍或更多了，可以不用严防死守了吧？走在街上戴口罩的也太多了。 咱本是一个积极分子，现在在外都不戴了。几乎所有商店都要求进店戴口罩，哎，现在的病毒在多轮疫苗后基本就是个弱鸡。 不知道现在还进ICU的，都是什么情况啊！
武松9527 发表于 2022-02-05 19:44

又不是说得过就不得了

O这一波已经见顶回落了，一月中的时候想在CVS约个test 需要等四到五天，现在是马上可以约到第二天的了。
Popflower 发表于 2022-02-06 20:04

我周围的人是不想去测试，说测了也是那样

谢谢楼主分享，每次都受益良多。不知道long covid的研究现在如何了，对PEM有改善的吗？我最大的问题就是轻微的运动都会让我过后几天tight chest，我很久都不能hiking和long walk了

Novavax为什么一直approve不了？
Hcc 发表于 2022-02-06 16:50

打了三针mRNA了，这个Novavax就是批了又怎样，难道再去打三针？
不批最好，省得纠结

手动点赞，感谢小浣熊mm不辞辛苦码这么多字坚持科普🙏

Mark

打了三针mRNA了，这个Novavax就是批了又怎样，难道再去打三针？
不批最好，省得纠结
hioc 发表于 2022-02-06 22:28

mRNA疫苗三针后五个月打第四针，现在希望能做到一年一针。

太长，一定要有summary才能读：）

mark，感谢科普

Lz写得挺好的。 大多数人已经心理疲惫了，加上上次全球大流感是第四年就差不多了。现在从欧洲开始的结束防疫，因为数据统计显示不管是隔离还是lockdown，或者疫苗，对疫情的蔓延和后果影响不大，完全看病毒消长的自然规律，如果继续防疫，不光是经济的问题，社会心理健康也出现很大问题，年轻人社交需求和儿童的发育都受到很大的影响，这是好几代人的问题，而新冠明显是年龄杀手，所以这个世界需要强行趟出一条路，选择就是老年人拼基因。 和Lz看法不一样的是，现在能做的事是打疫苗，如果还是一针未打的话，要准备裸奔在这个其他人或多或少有了抗体的现实里，口罩也很快要被大多人放下了。第三针需要根据自己前两针的反应做决定。老年人如果可以最好还是打第三针的好。 儿童，做父母的只能赌，要么打mRNA要么等novavax, 没有正确答案。绝大多数儿童即使感染也是轻症，目前没人知道疫苗和病毒哪个潜在风险大。 至于这个病毒再怎么变种，下一波很大概率要靠抗病毒药了，除非致病致死性突然增大到医院垮掉。
Viviennedd 发表于 2022-02-05 22:12

说的真好！理性，现实，有格局！

China probably among the most vulnerable countries to Covid right now, says Dr. Scott Gottlieb

系统提示：若遇到视频无法播放请点击下方链接
https://www.youtube.com/embed/02FM8tpSlqM?showinfo=0 
ytwk1 发表于 2022-02-06 19:19

我看了这个 不过最近开始对 Scott 不如从前那么推崇，所以不太信

谢谢楼主！真是很多干货又很严谨的帖子，写这么多太不容易了。辛苦了！

积分的卡水立方巨大撒

眼看着新冠疫情已经进入第三个年头了，两年前我还没有注册华人ID，记得那个时候病毒已经在美国和欧洲的大城市悄悄地传播，大家全都盯着武汉捐钱捐口罩，CDC测试搞不出来两眼一抹黑，天天在那里”the risk is very very low"安慰大家。
两年时间新冠病毒的优势毒株已经最早期的wuhan strain变成2020年春季出现的D614G，再变成alpha，然后是delta，最近又变成omicron，总共换了四次。这两年来人类对新冠病毒，covid病理，免疫，药物，病毒突变等等都有了很深的了解，但是面对这样一个快速突变的病毒，我们仍然有一些不完全了解的东西。这里面有一些是known unknowns，我们知道我们不知道；还有一些unknown unknowns，我们不知道我们不知道。
这篇科普文章参考了很多最近的paper和preprint，简单总结一下关于新冠病毒，long covid，和疫苗/药物/口罩的一些新的研究结果，时间关系不可能一个个找出处。不喜欢看的请点左上角小叉号，我有个长长的屏蔽名单，嘴上不干净的我基本上都屏蔽了，反正你们说啥我也看不见~~
1，病毒
Omicron出来以前我对疫情一直是比较乐观的，因为即使突变的最厉害的beta也没有逃出疫苗的免疫，去年夏天出现的delta凭着更高的病毒量和更短的潜伏期能够造成一些突破感染，但是突变的其实不算厉害，第三针一打又恢复了90%+的有效率。新冠病毒作为一个单链RNA病毒当然随时在突变，但是在正常人群里面传播的时候形成一个新毒株其实不是那么容易的事情。如果把病毒的fitness level比作地形，海拔越高相当于越fit的话，老的毒株就好比已经在一个小山包上，周围当然可能还有更高的山峰。如果病毒想要靠突变爬上周围更高的山坡的话，难免要经过一些山谷，但是山谷里面的病毒突变fitness不够，很容易被别的毒株给竞争掉。所以在D614G出现大半年之后，才冒出来了第一个真正有竞争优势的alpha变种；印度靠着14亿人和很高的人口密度，才培养出了delta。不管是alpha, beta, delta还是lambda，都远远没有逃出疫苗和自然感染能够保护的范围。
但是这次Omicron的横空出世告诉我们一个事情，病毒除了正常的突变，还可以在山谷里架桥直接爬上更高的山头。这个桥梁有两种，一个是艾滋病人的long infection，另一个就是传给动物然后回传给人类。现在一般认为Omicron能够出现，和这两个因素可能都有关系。新冠病毒有了艾滋病人和动物回传这两个大招以后，Omicron很可能不是唯一一个能够几乎完全逃逸对上一代毒株的免疫几周内横扫全球的新突变。我觉得这次Omicron的症状比较轻并不是必然的，只是人类比较幸运，下一次会不会还这么幸运呢？
Omicron让我们知道了新冠病毒还有这两个非常厉害的大招，那么新冠病毒突变的极限到底在哪里呢？下一个突变能在多大程度上逃逸疫苗和以往感染的保护？有没有能力突变到可以结合别的受体直接搞出SARS3来？这些事情我们并不清楚。Omicron wave对疫苗率很高的国家/地区来说杀伤力有限，这一波过后各国纷纷取消限制进入endemic状态，但是人类和新冠病毒的战争还有很长的路要走，下一代疫苗，抗病毒药物，变种检测，还有对long covid的研究都一定要跟上。
贴一张图，各个变种以及疫苗从免疫角度来看的大概位置，可以看到这个Omicron突变的有多么厉害，离疫苗能够高效覆盖的范围有多远。
最后，对于Omicron本身我们其实也有一些不清楚的东西。比如说连续有好几个研究都发现，Omicron症状不严重，但是产生的免疫力相对也比较低。对于没打过疫苗的人来说，感染过Omicron以后不光对其他毒株保护力非常低，对Omicron本身也不高。对打过疫苗的人来说，感染Omicron以后对Omicron的滴度也明显小于对其他毒株的滴度。（看下面的图）Moderna/NIH最新的动物实验也发现Omicron specific的疫苗和原版的疫苗第三针比起来好像并没有什么优势，打完Omicron specific的第三针以后，能够对同时对wild type和Omicron有反应的B细胞比例高于原版疫苗的第三针，但是这并没有转化成更高的中和滴度。不过这个是猴子的实验，不能过分解读。这个现象和immune imprinting有关，但是有可能和Omicron spike本身的免疫原性也是有一定关系的。
注意这里我用的是immune imprinting而不是所谓的original antigenic sin，因为感染omicron以后或者第三针以后确实是能够生成对omicron的抗体的，而且抗体水平还不低，大概相当于两针疫苗对wild type的水平，不是说打了原版疫苗或者感染过老毒株就对omicron产生不了免疫力了，不应该叫"sin"。但是由于感染omicron以后被唤醒的是前两针疫苗生成的记忆B细胞，这些记忆B细胞经过几轮分化和选择以后，最后选出来的大部分是能够同时识别wildtype和omicron的B细胞，所以感染Omicron以后对其他毒株的抗体水平也有了明显的上升，就好像带着原版疫苗/毒株形成的imprint一样。


2，PACS（也就是long covid）
其实这是我写这个帖子的主要目的，最近有很多对long covid的研究都有了文章或者preprint，目前人类对long covid不了解的地方当然还有很多，但是已经不是什么都不清楚的状态了。Omicron wave过后我相信政府层面的各种restriction会很快取消，大家都准备live with the virus。但是作为个人来讲，我并不主张完全躺平，因为long covid的危害我们至今都不是完全清楚。如果没有其他的risk factor的话，经过各种疫苗和感染的组合以后新冠重症的概率是很小的，但是新冠病毒轻症仍然有一定的概率会引发long covid，而有一些long covid可能会给生活质量带来极大的影响。今后在相当长的一段时间内，我个人在室内环境肯定还是会戴好KN95。
首先long covid到底是怎么回事呢？现在肯定不能说每一种long covid的机制都清楚，但是一般认为long covid有以下几种可能：1，病毒通过嗅神经进入大脑直接感染神经系统，2，血栓特别是微血栓，3，cytokine（细胞因子）水平异常触发炎性反应，4，自免疫。新冠病毒并不是一个嗜神经的病毒，直接感染大脑的例子确实有，但不是很多。但是一旦病毒进入大脑开始感染脑细胞的话，后果可能会极为严重，有证据证明这样的long covid可以是degenerative的，大脑会出现类似于老年痴呆症的改变，比如beta淀粉样蛋白聚集，神经系统出现炎性反应等等。比如下面的文章里面研究了五个这样的病例。
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.01.31.478476v1.full.pdf
long covid的另一个可能来源是所谓的血栓，新冠是一个血管疾病其实已经不是什么新闻了，重症新冠会造成血管内皮的严重损害，接下来就是血栓高发，现在医院基本上都知道要给新冠住院病人用抗凝药了。但是有一些研究发现轻症新冠也可以引起一定的凝血异常，血液里面会出现大量的microclots，比如下面这篇文章。当然这篇文章的研究做的比较粗糙，只是找了70个long covid病人验血发现有microclots，然后给其中的24人吃抗凝药发现他们症状有好转，并没有和没有long covid症状的健康人做对照。所以现在只能说microclots *有可能*能够解释一部分long covid，不能像一些贩卖焦虑的自媒体那样一口咬定long covid都是凝血问题。
https://assets.researchsquare.com/files/rs-1205453/v1_covered.pdf?c=1640805028
前几天耶鲁大学的Akiko Iwasaki和Stanford的Michelle Monje联合发表了一篇重磅文章，提出相当一部分long covid可能是因为异常的cytokine（细胞因子）水平激活了小胶质细胞（一种神经系统的免疫细胞），导致了神经系统的炎性反应，这个机制和化疗病人出现brain fog类似。这是一个非常重要的发现，解释了为什么病毒不需要直接进入大脑就可以引起大量的神经系统症状。另外还有文章发现一些新冠康复病人的肺部会有长期活跃的杀手T细胞攻击自己的正常细胞，引起局部的炎性反应，这种反应会持续一年左右直到呼吸道的损伤被完全修复。一个很奇怪的问题是，为什么这种异常的细胞因子水平和T细胞水平能够持续这么久呢？最近几篇关于long covid的文章里面给了几种猜测，一是可能体内还有没有被清除掉的病毒碎片还在刺激免疫系统；二是组织修复的时候产生的细胞因子可能延长了相关免疫细胞的寿命；三是自免疫，细胞因子水平异常可能是体内有能够结合细胞因子的自免疫抗体，T细胞水平异常可能这些T细胞识别的都是自身的抗原。
这几种猜测里面我个人其实比较倾向于第一种可能，因为连续有几个对记忆B细胞的研究都发现，随着时间的增长，自然感染产生的记忆B细胞不光产生抗体的亲和力增加，结合位点的广度也有明显提高；而疫苗产生的记忆B细胞结合位点的广度增加有限，主要是增加抗体对已有结合位点的亲和力，这个现象是感染+疫苗产生super immunity的理论基础。但是为什么自然感染后好几个月记忆B细胞结合位点的广度还在不断增加呢？一个很可能的原因就是体内其实还有一些病毒碎片起到了抗原的作用能够继续刺激免疫系统。这个现象对免疫来说当然是好事，但是对于long covid患者来说，可能是一件非常糟糕的事情。
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.01.07.475453v1.full.pdf nature.com/articles/s41590-021-01104-y.pdf
最后一个可能就是自免疫，我们早就知道新冠，特别是重症新冠是可以产生大量自免疫抗体的，很多自免疫抗体针对的就是自己的各种细胞因子。那么有没有可能Akiko她们观察到的细胞因子异常就是这么来的呢？这些自免疫抗体还能够造成什么别的损害？这个问题我们其实还不完全清楚。但是我们从对其他病毒的研究中知道，病毒通过影响免疫系统造成长期严重后遗症的例子是很多的，比如最近有一项研究基本上实锤了EBV病毒和多发性硬化的关系，EBV是个急性期症状普遍轻微的病毒，但是这个病毒可以潜伏在人体的免疫细胞内，后患无穷，最近发现连一些long covid都可能和EBV感染有密切关系。
另一个问题是，疫苗到底能够减少多少long covid呢？一般的说法是疫苗大概能够把long covid的比例降低一半。但是这里有一个问题就是long covid症状多种多样，没感染过新冠的人一样会有头疼疲惫之类的“症状”。以色列有一个最新的研究比较了打过疫苗和没打过疫苗的新冠康复者，以及未感染人群中间出现各种的long covid症状的比例，发现新冠康复者出现各种long covid症状的概率大概是未感染者的2倍，但是打过疫苗的康复者和未感染者出现long covid症状的概率在统计上看不出显著区别。当然这个研究的规模不够大，置信区间很宽，不能太把这些数字当回事。我认为我们得到的结论应该是：1，新冠重症很可怕，但是新冠轻症long covid的问题没有一些中文自媒体宣传的“一半的新冠幸存者有后遗症”那么可怕，虽然新冠轻症后出现各种long covid症状的概率确实明显高于未感染者；2，疫苗能够减少long covid症状出现的概率，但是并不能完全避免，能够不感染新冠尽量还是不要感染。

3，疫苗、药物、口罩
首先贴一张图，疫苗在2021年到底避免了美国境内的多少新冠死亡？这里的估算大概是110万。新冠疫苗在alpha和delta这两波疫情中减少了大量的损失，由于alpha变种对疫苗几乎没有逃逸能力，我们去年几乎没有看到alpha wave的影响。delta有一些逃逸能力，但是疫苗仍旧避免了大量的感染、重症和死亡，特别是在疫苗率很高的一些蓝州。和疫苗在2021年避免的巨大损失相比，疫苗的造成的损失和风险都是很小的。

但是另一方面，现在是2022年2月，整个新冠疫情的形势有了很大的不一样。一方面新冠病毒已经进化了好几代了，新的omicron虽然症状轻，但是对疫苗的逃逸非常厉害，三针疫苗能够减少一些感染，两针几乎减少不了感染。当然由于T细胞还能很好地识别omicron，打了疫苗仍然重症的例子主要集中在免疫力比较差的高龄人群中。另一个很重要的变化就是现在covid naive的人已经很少很少了，Omicron wave过后，大多数人都经历了疫苗和感染的某种组合，免疫系统实实在在的见过了至少一次进入细胞内的新冠抗原。由于这两个变化，2021年的很多应对疫情的策略已经很明显的过时了。
先说一下现有疫苗的两个短板：现在人们对mRNA疫苗和自然感染产生的免疫反应已经研究的很深了，mRNA疫苗的好处是最大限度的模拟真实感染，用自己的细胞去合成抗原，然后这个细胞（一般是肌肉细胞和周围淋巴结的细胞）就会把抗原-MHC1复合物挂在外面，同时分泌干扰素报警，等着APC过来呈递抗原。最后这个被“感染”的细胞会被CD8+ T细胞给杀死。这个过程从免疫系统的角度来看和真实感染非常接近，因此产生的细胞免疫和免疫记忆是细胞外抗原的疫苗（灭活/重组蛋白）很难比较的。但是疫苗和自然感染过分接近的问题就是炎性反应比较重，免疫系统激活牵扯到一系列细胞因子的释放和信号通路的激活，这种upregulation在有些人身上会引发一些downstream的严重不良反应，比如心肌炎。很多人抱怨的打完疫苗后皮疹，心悸，头痛等等很可能也是和这个有关。炎性反应重应该是mRNA苗和腺病毒疫苗的通病，当然腺病毒疫苗还有一些自己独有的问题，可以理解为劣化的mRNA疫苗。第二个短板就是疫苗诱导的粘膜免疫不足，特别是和自然感染比起来。这个问题在开发疫苗的wild type时代不是很严重，因为那个时候新冠的潜伏期很长免疫系统来得及反应。但是现在Omicron的潜伏期只有3天左右，要想避免有症状感染和病毒的进一步传播，基本上只能靠鼻粘膜里面已有的抗体。而肌肉注射的灭活疫苗完全产生不了粘膜IgA，mRNA疫苗也只能产生很少的粘膜IgA，大部分都要靠血液里的IgG扩散过去，其实效率很低的。相比之下肺部是血清IgG的主战场，所以疫苗对重症的保护能力一直都不差，不管是什么变种。
在大部分人都没有接触过新冠抗原的时候，mRNA疫苗的收益明显大于风险，强大的细胞免疫也是重组蛋白疫苗和灭活疫苗很难相比的。但是现在大家的免疫系统基本都见过这个病毒，重症的风险已经变小了很多。由于免疫记忆的存在，细胞外抗原（重组蛋白）在细胞免疫上的劣势也变小了。（举个例子，流感是大家都见过无数遍的病毒，这个时候mRNA疫苗的效果其实还不如无佐剂的简单灭活。）这个时候我认为FDA应该给人们更多的选择，如果有一些高危因素需要打booster，同时又已知自己对mRNA疫苗反应很大的话，应该给这些人一个选择其他种类的疫苗的可能，比如Novavax。在Novavax之外，其实我还有两个比较看好的方案，一个是下面这篇文章里面的魔改版灭活，灭活的不是新冠病毒（因为直接灭活无法把spike protein固定在prefusion状态），而是在NDV（新城疫病毒）上面表达的一个叫做HexaPro的刺蛋白超稳定构型。这个疫苗是在鸡胚里面培养的，培养完以后灭活提纯，从头到尾完全是成熟技术，抗体水平高于康复患者，同时生成的大部分抗体都是有效的中和抗体，看起来非常promising。二是Akiko组提出的方案：不需要为了粘膜免疫单独做一个鼻喷减活或者腺病毒疫苗，肌肉注射mRNA疫苗两周后往鼻粘膜里面喷一次spike protein就可以。具体细节看下面的这个twitter thread。
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.25.22269808v1.full.pdf https://twitter.com/VirusesImmunity/status/1486510697332842498
由于新冠病毒快速突变的特性，疫苗之外治疗手段也是很重要的。目前最好的早期治疗药物基本上就是对Omicron仍然有用的GSK单抗和口服药Paxlovid，Merck的molnupiravir产量更大，但是有更多的safety concern和引起病毒突变的concern，其实我个人对Merck把这个药outsource给一大堆第三世界国家随便生产是非常担心的。单抗和Paxlovid的有效率当然很高，但是至少在未来的几个月内，Paxlovid只会被用在高危人群身上，因此已有药物的repurposing仍然有意义。
现在已有常用药物里面唯一一个在大规模RCT里面做出正面结果来的是一个叫做fluvoxamine的抗抑郁药物，不过至少在目前，NIH给的guideline仍然认为加拿大TOGETHER trial给的证据还不够充分。然后被政治化很厉害的神药/马药Ivermectin有很多正反两面的anecdotal data，但是在包括加拿大TOGETHER在内的几个大规模RCT里面表现普遍不好，再加上有四五个第三世界国家结果too good to be true的小规模trial造假被抓包。不管怎么样，Fluvoxamine和Ivermectin这两个药还有一个叫做Fluticasone的哮喘药物现在都在等着NIH的ACTIV-6 trial盖棺定论。有一些说法是这个月或者下个月ACTIV-6可能会报告一些中期结果，我个人认为fluvoxamine在这三个常用药物里面的希望是最大的。

最后是口罩，只贴一张图，CDC前两天通过1800多个case match做出来的口罩有效率，虽然不是随机双盲对照的RCT（显然口罩是无法双盲的），但毕竟是个真实世界中做出来的结果，比我两个月前贴的那个流体力学simulation的文章有说服力得多。CDC的反射弧特别的长，从疫情开始到现在所有的事情都慢好几拍，想象一下这个结果如果出现在2020年2月的话，能够减少多少不必要的新冠死亡和重症？新冠疫情的变化非常快，一个新冠病毒的新变种几周的时间就能横扫全球。在这个时候，作为政府/FDA/CDC，决策up to date非常重要，昨天有用的东西拿到今天很可能就过时了。很不幸，和病毒的速度相比，美国的政府机构，特别是CDC，可以说反应是非常迟缓的。




little_racoon 发表于 2022-02-05 19:30

我以后也是希望室内继续戴口罩的。几层布口罩，好洗，环保。以后也会离其他人远一点。不知道什么时候能恢复到过去那种时光，也许永远不会了。

今天推特上说一个新致命性高的病毒#Marburg可能有了， 能说一说楼主理解的情况吗？

一个疑问， Long covid 有可能是免疫反应，那么疫苗会不会也有可能导致一些比较轻微的long covid?
ease 发表于 2022-02-06 16:02

可以明确地告诉你有这样的case，比例不高，但是具体有多少不是很清楚。因为种种原因对疫苗引起long covid-like symptom的研究比对新冠本身的long covid的研究落后一些，不过确实是有人在做的，比如检测他们体内的自免疫抗体等等。下面这个报道有一些最新的update
https://www.science.org/content/article/rare-cases-coronavirus-vaccines-may-cause-long-covid-symptoms
疫苗和long covid的关系比较tricky，有一些anecdotal data说有些long covid患者打了疫苗后症状缓解了，有的却更严重了。Akiko Iwasaki的猜测是疫苗能够缓解残留病毒颗粒或者不正常的细胞因子水平引发的long covid，但是会加重自免疫引起的long covid。个人经验，这个level的大牛，直觉往往都是比较准的
https://medicine.yale.edu/news-article/in-search-of-answers-about-long-covid-19-scientists-turn-to-social-media/

回复 156楼粉墨小小小的帖子
我觉得不用，测的那个抗体 ？

回复 157楼月亮另一面的帖子
你看主贴， O 和 以前的变太多，才发生极高break through rate，O 变种其实应该 rename “Covid-21” ！

扯这么一堆。。。 其实从去年他们还在狂吹疫苗的时候，脑子好使的就呼吁，现在已经证实的，口罩才是最好的疫苗，戴口罩，lol

扯这么一堆。。。 其实从去年他们还在狂吹疫苗的时候，脑子好使的就呼吁，现在已经证实的，口罩才是最好的疫苗，戴口罩，lol
Seeking668 发表于 2022-02-07 13:32

单靠口罩有用的话日本、新加坡全民自觉戴口罩的国家就不会有Delta和Omicron疫情爆发了。

回复 174楼csliz的帖子
semi quantative ，去lab corp 测的

mark

刚才口罩挂在耳朵上,看到露珠的帖子，赶紧戴上，

回复 178楼粉墨小小小的帖子
什么 抗体， N 还是 S