这个基因检测报告里面的“意义未明”对应的是ACMG建议的variant classification category里面的Variant of uncertain significance （VUS），这里面可能性很多，但对这个孩子来讲，因为1）找到的基因和临床症状的高度匹配，2）compound heterozygous 的 inheritance model, 3）one missense variant with highly pathogenic score by computational prediction and super rare, coupled with another large LOF INDEL，确实已经可以基本确定病因。需要说明的两点，确定genetics病因可能和具体治疗方案有关，也可能没有太大帮助，2）第二个位点是个large indel，这个不是CNV，不需要额外CNV检测，但是可以找临床重新确认一下这个位点，这份检测报告应该是WES的结果，对large indel，尤其是这么长的indel的可靠度不高，美国的标准必须必须用Sanger sequencing或者其他CLEAR certified的检测重新确认。
这个基因检测报告里面的“意义未明”对应的是ACMG建议的variant classification category里面的Variant of uncertain significance （VUS），这里面可能性很多，但对这个孩子来讲，因为1）找到的基因和临床症状的高度匹配，2）compound heterozygous 的 inheritance model, 3）one missense variant with highly pathogenic score by computational prediction and super rare, coupled with another large LOF INDEL，确实已经可以基本确定病因。需要说明的两点，确定genetics病因可能和具体治疗方案有关，也可能没有太大帮助，2）第二个位点是个large indel，这个不是CNV，不需要额外CNV检测，但是可以找临床重新确认一下这个位点，这份检测报告应该是WES的结果，对large indel，尤其是这么长的indel的可靠度不高，美国的标准必须必须用Sanger sequencing或者其他CLEAR certified的检测重新确认。 benben2008 发表于 2021-12-01 16:50
建议 孩子父母做一下targeted testing for two variants from the COL4A4 gene. 根据现在的孩子的检测结果，严格来说，并不能确诊。第一个variant 的性质目前属于不完全确定。这个variant有可能影响splicing，如果有实验室可以针对这个突变做RNA-based testing，如果证实的话，就基本可以确诊了。
建议 孩子父母做一下targeted testing for two variants from the COL4A4 gene. 根据现在的孩子的检测结果，严格来说，并不能确诊。第一个variant 的性质目前属于不完全确定。这个variant有可能影响splicing，如果有实验室可以针对这个突变做RNA-based testing，如果证实的话，就基本可以确诊了。 Meilidoudou 发表于 2021-12-01 22:12
非常感谢🙏
先去北京看看？ 国内这两年基因诊断和罕见病做的也挺好的，不一定比美国差多少，后面有gene therapy trial可能值得来美国一趟 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32117450/ 感觉国内也有几个医院在做这个疾病
查了一下临床实验，看起来上海新华医院也是个科研带头单位啊。 https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Alport+Syndrome&term=&cntry=&state=&city=&dist=
祝孩子病程进展慢一点
不是。我觉得这个all depend on是什么突变，然后突变造成的后果严不严重。比如说，对于一个隐性遗传病，有一个纯合子的病人携带一个missense，一个氨基酸错了，可能让某个细胞通路malfunction了，本来可以承载100%ion现在只能50%，然后得病了。然后另一个病人，只有一根染色体有这个氨基酸错误，是杂合子，但是他另一根染色体上携带另一个突变，也是杂合子，但是是一个truncating mutation，然后那个突变直接让通路堵了。那这第二个病人，虽然两个突变都是杂合子，但最终临床上会比第一个病人严重。然后第三个健康人，可能有第一个变异的杂合子，可能有第二个变异的杂合子，但是只有一个变异，那他很可能就一点事情没有健健康康的，因为这个疾病是隐形遗传疾病。
糖尿病autism就跟你说的很多gwas study，说白了就是测一堆人看有没有相关性，但是相关性不是致病性，这两个是有区别的。致病性是你有了这个突变你一定会得病，相关性是你有可能得有可能不得，我能告诉你的只是大部分有突变的人会/不会得而已。
这个case tricky的点不是杂合子纯合子，而是这个突变之前没见过，虽然少见但是没被发现过，只是计算机模拟说致病并不可靠，按照acmg guideline只有一个ps和一个pp连likely pathogenic都没法算，然后另一个突变看评论可能不怎么准？那就是没有diagnosis了……
acmg guideline可以这里看：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4544753/#!po=0.462963
我有医生朋友我把图片给她看看，帮你问问
特别感谢，我收到你站短了
是，前面有人提到上海新华医院，我找到负责人的联系方式了，让她先问问，她们住北京之前一直在北京看医生
Bless 美眉的小孩和楼主朋友的小孩， 希望能越来越好
母亲家族有人有良性血尿，但是母亲自己本身是健康的，希望对宝宝来说是好消息！
希望懂的好心人看到提供信息
Bless
赞这个回答，非常专业。
另外，我觉得原文中要找CNV 是想看看除了COL4A4 ,还有没有额外的遗传因子，
一般来讲，位点是杂合的会没有症状，不过有很多例外情况：
比如，这个基因是显性基因，那么杂合会有影响。 或者，这个疾病是compound heterozygous相关，比如这个例子，两个杂合位点也有问题 或者，某些基因是haploinsufficient， 也就是说杂合后由于剂量等原因功能缺失，还有其他的情况一时间想不起来了。
感谢你的回复，孩子的奶奶可能是父亲家族里的第一人，已经打算让奶奶也去也去测一个了
谢谢回复，我把你的建议转发给朋友了