建议 孩子父母做一下targeted testing for two variants from the COL4A4 gene. 根据现在的孩子的检测结果，严格来说，并不能确诊。第一个variant 的性质目前属于不完全确定。这个variant有可能影响splicing，如果有实验室可以针对这个突变做RNA-based testing，如果证实的话，就基本可以确诊了。 Meilidoudou 发表于 2021-12-01 22:12
建议 孩子父母做一下targeted testing for two variants from the COL4A4 gene. 根据现在的孩子的检测结果，严格来说，并不能确诊。第一个variant 的性质目前属于不完全确定。这个variant有可能影响splicing，如果有实验室可以针对这个突变做RNA-based testing，如果证实的话，就基本可以确诊了。
In most people with Alport syndrome (about 85%), the condition is inherited in an X-linked pattern,[18] due to mutations in the COL4A5 gene. A condition is considered X-linked if the gene involved in the disorder is located on the X chromosome. In males, who have only one X chromosome, one altered copy of the COL4A5 gene is sufficient to cause severe Alport syndrome, explaining why most affected males eventually develop kidney failure. In females, who have two X chromosomes, a mutation in one copy of the COL4A5 gene usually results in blood in the urine, but most affected females do not develop kidney failure. Alport syndrome can also be inherited in an autosomal recessive pattern if both copies of the COL4A3 or COL4A4 gene, located on chromosome 2, have been mutated.[16] Most often, the parents of a child with an autosomal recessive disorder are not affected but are carriers of one copy of the altered gene.[7]
In most people with Alport syndrome (about 85%), the condition is inherited in an X-linked pattern,[18] due to mutations in the COL4A5 gene. A condition is considered X-linked if the gene involved in the disorder is located on the X chromosome. In males, who have only one X chromosome, one altered copy of the COL4A5 gene is sufficient to cause severe Alport syndrome, explaining why most affected males eventually develop kidney failure. In females, who have two X chromosomes, a mutation in one copy of the COL4A5 gene usually results in blood in the urine, but most affected females do not develop kidney failure. Alport syndrome can also be inherited in an autosomal recessive pattern if both copies of the COL4A3 or COL4A4 gene, located on chromosome 2, have been mutated.[16] Most often, the parents of a child with an autosomal recessive disorder are not affected but are carriers of one copy of the altered gene.[7]
Treatment Monitor renal function regularly In patients with proteinuria ACE inhibitors/angiotensin II receptor blockers In patients with renal failure See “Treatment” in “Chronic kidney disease (e.g., sodium restriction, diuretics). Kidney transplant The only definitive treatment of Alport syndrome Complication: Goodpasture disease can occur due to newly developed collagen type IV antigens following a kidney transplant Hearing aids in patients with hearing loss Consider ocular surgery in patients with lenticonus
In most people with Alport syndrome (about 85%), the condition is inherited in an X-linked pattern,[18] due to mutations in the COL4A5 gene. A condition is considered X-linked if the gene involved in the disorder is located on the X chromosome. In males, who have only one X chromosome, one altered copy of the COL4A5 gene is sufficient to cause severe Alport syndrome, explaining why most affected males eventually develop kidney failure. In females, who have two X chromosomes, a mutation in one copy of the COL4A5 gene usually results in blood in the urine, but most affected females do not develop kidney failure. Alport syndrome can also be inherited in an autosomal recessive pattern if both copies of the COL4A3 or COL4A4 gene, located on chromosome 2, have been mutated.[16] Most often, the parents of a child with an autosomal recessive disorder are not affected but are carriers of one copy of the altered gene.[7]
jianzhiqi1234 发表于 2021-11-30 23:44
人都说了autosomal recessive了还怎么x link，分明是爹妈分别给了一个copy在COL4A3 or COL4A4 基因上。 基因病全世界都没有什么好办法，除非以后基因可以编辑了。基本上就缓解症状吧
Treatment Monitor renal function regularly In patients with proteinuria ACE inhibitors/angiotensin II receptor blockers In patients with renal failure See “Treatment” in “Chronic kidney disease (e.g., sodium restriction, diuretics). Kidney transplant The only definitive treatment of Alport syndrome Complication: Goodpasture disease can occur due to newly developed collagen type IV antigens following a kidney transplant Hearing aids in patients with hearing loss Consider ocular surgery in patients with lenticonus
Reata Pharmaceuticals (NASDAQ:RETA)announces submission of a Marketing Authorization Application (MAA) for bardoxolone methyl to the EMA for the treatment of patients with chronic kidney disease (CKD) caused by Alport syndrome. The MAA submission is based on the efficacy and safety data from the CARDINAL Phase 3 clinical trial.
🔥 最新回帖
谢谢回复，我把你的建议转发给朋友了
感谢你的回复，孩子的奶奶可能是父亲家族里的第一人，已经打算让奶奶也去也去测一个了
🛋️ 沙发板凳
https://rarediseases.org/rare-diseases/alport-syndrome/
感谢🙏我看看！
华大这个测序结果说的是，没有发现任何和临床相关的发现。
不知道医生怎么会根据这个来确诊的？
这种直接做PGT-M 就行了, 再生一个吧 也是运气不好,就算两人都携带也是1/4几率, 居然还碰上了
还有测序均一性不好，没法做CNV分析。这是测序质量的问题。尝试要求华大重新测序。不论是whole genome sequencing还是exome sequencing，CNV都应该是基本的分析内容之一。
刚刚看了前两个突变（在同一个基因上的两个不同位点）的遗传特征。父母各在一个位点上携带一个突变。这个孩子很不幸把两个突变都携带了。而且可能经历了染色体重组之后，这两个突变跑到同一个染色体，然后就造成疾病了。姐姐只携带一个突变，所以没有问题。
谢谢🙏太感谢！
对的，姐姐没有问题
我朋友孩子是有肉眼可见的血尿了，所以才去查
是再生一个能救这一个，还是再生一个取代这一个？
两个变异不是在同一位点，这不是经典的孟德尔疾病。如果要说是不是肯定就是这两个变异造成了疾病？confidence 远没有孟德尔疾病的情形那么高。下一步应该是找遗传学家分析这个基因的具体结构，看这两个位点的突变影响有多大？第二个变异虽然涉及到十多个bases，但是这个exon（外显子）是不是一定需要被表达？很多基因的一些外显子都可以不被表达的。
这个case的情况比较复杂。比起经典的孟德尔疾病，好处是，至少理论上或许这个case还有一点疗愈的可能。
非常感谢你这么认真的看我的帖子，虽然确实知道基因病无法治疗，但是当妈的真的没法主动放弃，我会把你发的都传给她，再找遗传学家看看，希望孩子真的能被治愈！
太感谢了，我研究一下
谢谢🙏
不客气。祝孩子和家长好运！
我自己也有类似的经历。孩子的基因突变，是一目了然的那种。我自己就去看这个基因的具体情况。看了一晚上，得出结论，理论上还是有一点点康复的可能性吧，或许1%的可能，或许万分之一的可能。但是不去努力，那是100%的不可能。从知晓测序结果，到现在已经6年多了。孩子提高了不少，虽然路还长，但我们一直没有放弃。
抱抱你，相信你的孩子一定越来越好，提高到正常的水平！
谢谢你！
Big big bless!
这个网站是美国的医疗科普网，其中的treatment 也是美国医院目前对该类病症的治疗方案。
意思大概是，这个活不长，，，
先在国内找找专业医生。毕竟来美国费用太高了，没有保险，估计是天价。
父母各在一个位点上携带一个突变---怎么看出来的？ 姐姐只携带一个突变---不是只有一个报告吗
感谢🙏
谢谢你的信息，所以我会帮她多收集一些资料然后决定是否来美，不知道你朋友儿子是否也是未成年，服用的是什么公司的药物，方便私信我吗，十分感谢！
她们查出来还算早，现在视力听力都还正常
是的，毕竟是个慢性病，不能太冲动，所以我帮她找收集多一些美国的医疗信息，她再来做决定
这是“家庭成员检出情况”一栏反应出的信息。应该是一家四口都做了测序。这个信息非常有用。
为他们有你这样的朋友而感到欣慰。
听说个别美国有名的医院对一些国际病人（香港，大陆来的）收费是当地病患的好几倍。认为这些地区来的病患都是有钱人，付得起更高的价格。应该不是普遍现象吧。
是的，费用确实也是要考虑的一个方面，毕竟这个是慢性的。现阶段我们还在搜集医疗信息，下一步再看看费用问题，好在愿意提供信息帮助的好人很多🙏
经典的孟德尔疾病也有compound heterozygous情况的，这个孩子就是被怀疑是C/H，如果是真的C/H，跟Hom的致病机理是一致的没有什么更好治愈之说。
这个case的第一个突变是一个missense，跑去ClinVar查了一下完全没被报道过。但是在population里面frequency很低 （https://gnomad.broadinstitute.org/region/2-227914800-227914840?dataset=gnomad_r2_1），所以怀疑致病。第二个缺了那么大一段估计也悬，所以虽然这两个突变都是Unknown significance，但是这个diagnosis也是合理的。
治疗的话上面一个mm给的资料不错， https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/625/autosomal-recessive-alport-syndrome 是很好的找资料网站。clinicaltrail 进去瞄了一眼，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05133050?term=Alport+syndrome&draw=2&rank=5 看上去可能符合孩子的情况，可以去联系上海的新华医院。
说美国没有基因检测的可以去看看去年cathy wood捧的超高的nvta是干什么的。检测机构多如牛毛，只是大家都恰好幸运的不需要这个service而已。
希望孩子可以找到cure，健康生活下去~
上海新华医院，这个信息好重要，特别感谢提供的帮助🙏
经典的孟德尔疾病是一个变异导致一个疾病。compound的情形和经典的不一样。经典的情况是最容易研究的，compound的情形非常多，可以非常非常复杂。compound的具体的基因型多种多样。每一个基因型的病例可能就只有几个。要确认causation都很难。GWAS study往往都需要上万或或者上百万个病例才能有一些power。
至于疗愈的可能性，这些都是uncharted waters。没有人知道确切的情况。
另外一个角度就是，genetics层面也好，epigenetics层面也会，可塑性是非常大的。后天的很多方面对基因表达和修饰会有巨大的影响。相对于经典孟德尔疾病（单一突变造成的疾病）来说，compound的情形，只要其中一个位点被bypass了，就大大提高了疗愈的可能。
生物医学里面的复杂性超级高，现在的研究也只能盯着最简单的几个情形。就犹如一个很大的房间，就明白了一个小小的角落。其它的情况，与其迷信所谓的科学，还不如用生活中的智慧和爱心，谨慎的去探索。
我是做Clinical Genetics/Genomics, 一般来说看到这种位点，
1）首先确定基因是和疾病关联的， COL4A4 已经确认和 Alport syndrome 关联。 2）其次，我们会根据最新的 ACMG/ACGS guideline 去注释第一个位点。 主要是这几个方面 a)这个突变非常罕见，报告里说了，上面也有人说了， gnomAD 没有这个位点，一般极其罕见说明这个位点很重要，一旦变化就致死/病 b)这个突变的生物学功能很重要，所在的区域是一个Gly-X-Y的区域 （附近区域：GEPGSPGPPGFS），这个报告没说。什么意思呢，Gly 是蛋白质最小的氨基酸，一般突变后的氨基酸没有Gly 小，所以原来的结构就会发生变化。尤其对胶原蛋白COL4A4，非常多Gly-X-Y 结构，意义非常重大。 c)这个突变被很多生物信息软件预测为Pathogenic，报告里说了， 我目前看到 CADD v1.3 为43, 也就是极其重要的突变。 3）测序得到的第二个位点是large size insertion and deletion (indel), 基于这种技术的局限性，这个位点可靠度不高，需要重新验证。
综合来看，第一个位点的致病性非常高，目前根据guideline 还不能注释成 pathogenic, 但是非常接近了。第二个需要再次验证。这个疾病的遗传模式是很典型的compound het 模式，也就是爸妈各贡献一个。
非常专业！👍
赞专业的临床分析！
不过父亲和姐姐也都带这个变异，和这个孩子一样都是杂合型。看来至少这个变异是隐性的。单单有这个变异是不会致病的。
嗯嗯，非常同意 这个观点，一般情况下会重新check一下其他的表型。
如果要找CNV 的话，建议做whole genome sequencing，成本价格应该在 100-200 美元之间，商业价格就不知道了。不过我理解为什么华大说CNV 不好做，估计他们用的是一个amplicon base 的方法啊，也就是扩增了几十个基因检测，这样成本低一些，不过检测的质量和种类就少点。
Bless
临床和研究不一样，研究需要纯合子，但是实际生活中纯合子非常少，大部分AR（隐性遗传病）的病人都是compound het的。比如最经典的cystic fibrosis，很多白人都有F508del，然后其他突变也是千变万化，得病的人也根据突变的位点不同得病程度不同。
父亲和姐姐都是het，没有第二个突变所以没有致病。
如果怀疑diagnosis的话去做whole genome吧，到美国做也以，我知道Mayo clinic好像比较focus on cnv，如果能confirm第二个突变基本就是这个病没跑了 - 当然咨询点专家看看其他phenotype是不是match也很重要
非常专业，感谢提供的信息
对，whole genome sequencing对CNV研究最好的。可以看是不有没有其它大片断的deletion。如果没有，那疗愈的理论上的可能性就会好一些。否则再怎么在epigenetics层面弥补，都很难弥补大的deletions。
不过商业价格比实验室的价格贵了多去了。
我对临床不太懂。顺便请教一下，compound的疾病，是不是不少都可以通过后天的干预/生活方式的调节大大改善的？糖尿病，抑郁症也是这样的情况吧？