前言
“超过200%，确实打破了所有人的预期。”
说出这段话的，是还在隔离中的林倩（化名）。她手上的微信聊天页面，也被“开拓药业”塞得满满当当。
4月6日，开拓药业公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期全球多中心临床试验的数据结果，与中期数据相比，最新版数据的“相应保护率为100%”，一下把普克鲁胺的治疗效果从“后进差生”变成了“满分状元”。开拓药业当日港股开盘涨幅也一度超过200%。
作为医药行业从业者的林倩，却并没有被投资市场的热情打动，“中国药企出海做实验，大家都不容易。但是100%的数据，与其说是实话，不如说是神话。如果不进行具体的分组讨论，这样的数据并没有什么价值。”
01
普克鲁胺，歪打正着
众多“新冠特效药”中，普克鲁胺可谓“歪打正着”。
查询开拓药业官网可知，普克鲁胺是一款ACE2和TMPRSS2雄激素拮抗剂（AR），通过抑制雄激素来控制前列腺癌病情。开拓药业早期的临床试验，针对的是晚期的去势抵抗性前列腺癌患者。
不过开拓药业2020年公布的III期临床数据中，普克鲁胺对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的结果并不令人满意。作为一款“与现有药物等效，但绕开专利壁垒”的me-too药物，普克鲁胺的表现显然是失败的。
（图为普克鲁胺）
巧合的是，新冠疫情的出现，为普克鲁胺找到了新出口。
2020年5月，《美国皮肤病学会杂志》上的一篇论文显示，新冠肺炎住院患者大多有雄性脱发。来自马德里三家医院的临床数据也显示，122名男性新冠患者有79%呈现脂溢性脱发。一项针对5700名美国纽约入院新冠患者的研究则指出，各成年年龄组患者中，男性死亡率均超过女性。
来自意大利提契诺大学的回顾性研究也指出，如果前列腺癌患者接受了“去除雄激素”的治疗，感染新冠几率仅为其他患者的四分之一，住院和死亡率也会显著下降。
雄激素的表达，与新冠疫情有显著关系。德国莱布尼茨灵长类动物研究所在《细胞》上发表的论文就指出，雄激素可以促使细胞产生TMPRSS2蛋白酶，这个蛋白酶可以让病毒融入细胞膜，加速病毒的传播。
（雄激素的作用机制）
拦住雄激素，就能控制新冠疫情。普克鲁胺，恰好就是雄激素拮抗剂。
开拓药业迅速在巴西展开研究，在600名患者中，普克鲁胺将患者死亡率从47.6%降到了3.7%，并且让89%的患者顺利出院。开拓药业在去年股价也翻了三倍，最高达85港元/股。
林倩指出，巴西的实验数据说服力很差。“这个临床中，对照组死亡率居然达到了49.4%。除非把新冠患者放着不管，不然不可能出现这么夸张的结果。而且同类雄激素拮抗剂并没有达到如此理想的效果。”
开拓药业快马加鞭，继续在美国申请更大规模的临床试验。但去年年底的中期分析数据显示，348例新冠患者由于事件数较少，未达到统计学显著性。换句话说，普克鲁胺并没有展示出显著的药效，开拓药业需要进一步开展试验。
开拓药业的股价，也在报告发出后暴跌70.35%。
02
语焉不详的“100%”
与之前的表现相比，开拓药业的新数据是惊天大翻盘。
这次试验一共入组了733例轻中症新冠感染者。一组服用每天口服一次200mg普克鲁胺，连续14天。另一组采用安慰剂。并在28天通过测量血氧饱和度、病毒载量等指标进行评估。
“保护率100%”的数据，来自“服药超过7天”的实验组。该组患者693名，对照组死亡6人。普克鲁胺组死亡0人。“服药超过1天”的实验组中，对照组8人住院，普克鲁胺组4人住院，保护率达到50%。
可是如此光鲜的数据，却更像是没有战线战报的“胜利”。
“只给出最后数据，都是对比之后的结果，没有处理过程。”林倩表示，“老人，高血压，糖尿病患者的具体参与人数没有公布。如果实验组中这些患者特别多，这些患者恰好又发病了，会人为‘衬托’出普克鲁胺，相当于拉偏架。”
林倩关注的另一个问题，是患者的基本情况，“如果要测量新冠病毒载量，那就需要考虑患者有没有预防措施，是不是之前就有抗病毒治疗。普克鲁胺的数据没有详细统计，那就说不清患者恢复的原因。因为谁都可能起效，普克鲁胺的作用没法评价。”
除此之外，普克鲁胺的临床患者量，也很难撑起当前新冠药物III期临床的规模。作为对比，辉瑞的Paxlovid在II/III期临床中，第一组患者774例，第二组1219例。默沙东Molnupiravir的入组患者数也达到了762例。如果想给出更有说服力的数据，开拓药业需要上千名患者，733例患者的说服力，似乎仍有不足。
尽管普克鲁胺的临床结果值得商榷，但是开拓药业已经做好了扩产的准备。公司相关人士表示，普克鲁胺目前可以达到100万人份/月产能，年底达到5000万人份/年产能。开拓药业首席执行官童友之也在采访中指出，普克鲁胺小分子合成更容易放量，易于控制成本。
至于价格和市场问题，普克鲁胺由于适应症尚未获批，还没有出现准确定价。但童友之表示，开拓药业正积极推进向中国、美国等地的药物监督机构申请紧急用药许可（EUA）。复星药业也在去年7月签订合作协议，将在印度和28个非洲国家开展商业化。
03
国产新冠药的最终疑问：我是谁？
开拓药业的暴涨，也让人们重新把注意力集中到了“新冠特效药”上。
截至目前，我国已经有17款小分子新冠药物开展临床研究，其中君实生物，真实生物和开拓药业均已进入三期临床阶段。
国内企业中，君实生物的策略是“紧跟国外巨头，将瑞德西韦口服化”。
VV116是上药所沈敬山团队根据瑞德西韦进行改造的产物。瑞德西韦源自吉利德，核心分子是肝靶向，代谢过程复杂，有效成分在人体内“坐完飞机坐火车”，甚至还会“强行减速”。因此瑞德西韦尽管有抗病毒活性，但是药效有限。
因此VV116将有效成分进行改造,通过口服将“坐车”的过程“一步到位”，也让血浆中的有效成分浓度更高，抗病毒效果更好。君实3月份的公告显示，VV116的3项I期临床研究中，口服吸收迅速，可在空腹或普通饮食条件下口服用药。
在确认“可口服，安全性高”之后，君实也已启动了VV116在中重度新冠肺炎患者中的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究，并已完成首例患者入组及给药。VV116也在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度COVID-19患者的治疗。除此之外，君实生物还在根据3CL蛋白酶开发VV993，这一思路也在紧追辉瑞的特效药方案。长期来看，君实新冠药研发的目标依旧是“弯道超车”。
与君实生物相比，真实生物的阿兹夫定更传统，从源头控制病毒复制。
该药物由郑州大学团队研发，是国际上首个双靶点抗HIV-1药物。在新冠治疗上，它可以从源头抑制病毒复制，并且在细胞和动物层面都具有药物活性。目前该药已经在中国、巴西及俄罗斯分别开展三期试验。真实生物专家电话会议显示，该药将在4月10日前后揭盲。
阿兹夫定的成本更好估算：该药一周一疗程，用量35毫克。以原料药成本估算，价格约为50元上下。结合外部生产运输成本，该药价格可能控制在300元以下，价格远低于Paxlovid的2300元。真实生物未来也在考虑主动加入集采体系。
与国外巨头相比，这三款药物在三期临床流程上并没有问题。但是国产药物整体却比国外药物慢上半年，原因是他们错过了药物试验的窗口期，导致临床研发如夸父逐日，总是达不到标准。
国外新冠药物的研发，一开始就确定了明确的目标：减轻症状。如果把新冠比作火灾，新冠药物就是灭火器，迅速使用，控制火情。需要灭火器的场合，火灾风险高，消防队无法快速到位。辉瑞和默沙东开展临床实验的美国，刚好符合这个要求。
辉瑞和默沙东都是在2021年7月开展的临床三期，当时美国两针疫苗接种率刚过30%。如果将新冠特效药的作用定义为“减轻症状”，可以更好地开展试验并得出结果。按照“降低死亡率”“减少住院时间”进行评估，也可以得出明确的结论。只要新冠药物能够避免患者病情从“失火”变成“火灾”，就达到了目标。
（辉瑞和默沙东药物实验的快速推进，也与拜登政府的策略相匹配）
同样都是“着火”，中国在新冠疫情上重视预防，集中力量的处理模式更依赖体系，而不是个人：打好疫苗相当于消防喷淋头，自发控制火情；集中防疫，划分片区则像是“挖好防火沟，组织队伍扑灭山火。以团队为代表的处理模式，就导致新冠药物很难成为中国疫情的“灭火器”。
根据2022年2月CDE发布的《新冠药物的临床指导原则》，我国新冠特效药的评价指标依旧是“住院或死亡患者比例”“恢复时间”等指标。但是由于严格的防疫措施，目前新冠住院患者，可能无法满足几百或者上千的患者规模。以奥密克戎“爆发快，确诊多”的情况来看，医疗人员的大量精力依旧在前期筛查，导致新冠药物很难按照临床指导得出结果。
这就好比灭火器上市，需要进行灭火测试。但是灭火器研发人员却发现，能灭的火都是火苗。但是扑灭火苗又无法达到要求的测试标准，导致灭火器迟迟无法完成审批。
某种程度上，这意味着新冠药物的重新定位。它最开始的位置，是位于“预防－临床－重症”之间的“临床”阶段。但是随着新冠病毒的变异进化，留给“临床”的空间似乎越来越小，“预防”阶段也出现了疫苗。那么新冠药物需要重新确定一套评价标准，从而完成后续的获批和推广。在新冠疫情这场“火灾”中，特效药可能是防火服，消防栓，甚至是消防斧，但是目前而言，肯定不是“灭火器”。
对于林倩来说，这样的剧情十分熟悉：
“跟两年前的新冠疫苗赛道一样，热闹的时候不重要，过了风头才能分高低。”
前言
“超过200%，确实打破了所有人的预期。”
说出这段话的，是还在隔离中的林倩（化名）。她手上的微信聊天页面，也被“开拓药业”塞得满满当当。
4月6日，开拓药业公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期全球多中心临床试验的数据结果，与中期数据相比，最新版数据的“相应保护率为100%”，一下把普克鲁胺的治疗效果从“后进差生”变成了“满分状元”。开拓药业当日港股开盘涨幅也一度超过200%。
作为医药行业从业者的林倩，却并没有被投资市场的热情打动，“中国药企出海做实验，大家都不容易。但是100%的数据，与其说是实话，不如说是神话。如果不进行具体的分组讨论，这样的数据并没有什么价值。”
01
普克鲁胺，歪打正着
众多“新冠特效药”中，普克鲁胺可谓“歪打正着”。
查询开拓药业官网可知，普克鲁胺是一款ACE2和TMPRSS2雄激素拮抗剂（AR），通过抑制雄激素来控制前列腺癌病情。开拓药业早期的临床试验，针对的是晚期的去势抵抗性前列腺癌患者。
不过开拓药业2020年公布的III期临床数据中，普克鲁胺对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的结果并不令人满意。作为一款“与现有药物等效，但绕开专利壁垒”的me-too药物，普克鲁胺的表现显然是失败的。
（图为普克鲁胺）
巧合的是，新冠疫情的出现，为普克鲁胺找到了新出口。
2020年5月，《美国皮肤病学会杂志》上的一篇论文显示，新冠肺炎住院患者大多有雄性脱发。来自马德里三家医院的临床数据也显示，122名男性新冠患者有79%呈现脂溢性脱发。一项针对5700名美国纽约入院新冠患者的研究则指出，各成年年龄组患者中，男性死亡率均超过女性。
来自意大利提契诺大学的回顾性研究也指出，如果前列腺癌患者接受了“去除雄激素”的治疗，感染新冠几率仅为其他患者的四分之一，住院和死亡率也会显著下降。
雄激素的表达，与新冠疫情有显著关系。德国莱布尼茨灵长类动物研究所在《细胞》上发表的论文就指出，雄激素可以促使细胞产生TMPRSS2蛋白酶，这个蛋白酶可以让病毒融入细胞膜，加速病毒的传播。
（雄激素的作用机制）
拦住雄激素，就能控制新冠疫情。普克鲁胺，恰好就是雄激素拮抗剂。
开拓药业迅速在巴西展开研究，在600名患者中，普克鲁胺将患者死亡率从47.6%降到了3.7%，并且让89%的患者顺利出院。开拓药业在去年股价也翻了三倍，最高达85港元/股。
林倩指出，巴西的实验数据说服力很差。“这个临床中，对照组死亡率居然达到了49.4%。除非把新冠患者放着不管，不然不可能出现这么夸张的结果。而且同类雄激素拮抗剂并没有达到如此理想的效果。”
开拓药业快马加鞭，继续在美国申请更大规模的临床试验。但去年年底的中期分析数据显示，348例新冠患者由于事件数较少，未达到统计学显著性。换句话说，普克鲁胺并没有展示出显著的药效，开拓药业需要进一步开展试验。
开拓药业的股价，也在报告发出后暴跌70.35%。
02
语焉不详的“100%”
与之前的表现相比，开拓药业的新数据是惊天大翻盘。
这次试验一共入组了733例轻中症新冠感染者。一组服用每天口服一次200mg普克鲁胺，连续14天。另一组采用安慰剂。并在28天通过测量血氧饱和度、病毒载量等指标进行评估。
“保护率100%”的数据，来自“服药超过7天”的实验组。该组患者693名，对照组死亡6人。普克鲁胺组死亡0人。“服药超过1天”的实验组中，对照组8人住院，普克鲁胺组4人住院，保护率达到50%。
可是如此光鲜的数据，却更像是没有战线战报的“胜利”。
“只给出最后数据，都是对比之后的结果，没有处理过程。”林倩表示，“老人，高血压，糖尿病患者的具体参与人数没有公布。如果实验组中这些患者特别多，这些患者恰好又发病了，会人为‘衬托’出普克鲁胺，相当于拉偏架。”
林倩关注的另一个问题，是患者的基本情况，“如果要测量新冠病毒载量，那就需要考虑患者有没有预防措施，是不是之前就有抗病毒治疗。普克鲁胺的数据没有详细统计，那就说不清患者恢复的原因。因为谁都可能起效，普克鲁胺的作用没法评价。”
除此之外，普克鲁胺的临床患者量，也很难撑起当前新冠药物III期临床的规模。作为对比，辉瑞的Paxlovid在II/III期临床中，第一组患者774例，第二组1219例。默沙东Molnupiravir的入组患者数也达到了762例。如果想给出更有说服力的数据，开拓药业需要上千名患者，733例患者的说服力，似乎仍有不足。
尽管普克鲁胺的临床结果值得商榷，但是开拓药业已经做好了扩产的准备。公司相关人士表示，普克鲁胺目前可以达到100万人份/月产能，年底达到5000万人份/年产能。开拓药业首席执行官童友之也在采访中指出，普克鲁胺小分子合成更容易放量，易于控制成本。
至于价格和市场问题，普克鲁胺由于适应症尚未获批，还没有出现准确定价。但童友之表示，开拓药业正积极推进向中国、美国等地的药物监督机构申请紧急用药许可（EUA）。复星药业也在去年7月签订合作协议，将在印度和28个非洲国家开展商业化。
03
国产新冠药的最终疑问：我是谁？
开拓药业的暴涨，也让人们重新把注意力集中到了“新冠特效药”上。
截至目前，我国已经有17款小分子新冠药物开展临床研究，其中君实生物，真实生物和开拓药业均已进入三期临床阶段。
国内企业中，君实生物的策略是“紧跟国外巨头，将瑞德西韦口服化”。
VV116是上药所沈敬山团队根据瑞德西韦进行改造的产物。瑞德西韦源自吉利德，核心分子是肝靶向，代谢过程复杂，有效成分在人体内“坐完飞机坐火车”，甚至还会“强行减速”。因此瑞德西韦尽管有抗病毒活性，但是药效有限。
因此VV116将有效成分进行改造,通过口服将“坐车”的过程“一步到位”，也让血浆中的有效成分浓度更高，抗病毒效果更好。君实3月份的公告显示，VV116的3项I期临床研究中，口服吸收迅速，可在空腹或普通饮食条件下口服用药。
在确认“可口服，安全性高”之后，君实也已启动了VV116在中重度新冠肺炎患者中的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究，并已完成首例患者入组及给药。VV116也在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度COVID-19患者的治疗。除此之外，君实生物还在根据3CL蛋白酶开发VV993，这一思路也在紧追辉瑞的特效药方案。长期来看，君实新冠药研发的目标依旧是“弯道超车”。
与君实生物相比，真实生物的阿兹夫定更传统，从源头控制病毒复制。
该药物由郑州大学团队研发，是国际上首个双靶点抗HIV-1药物。在新冠治疗上，它可以从源头抑制病毒复制，并且在细胞和动物层面都具有药物活性。目前该药已经在中国、巴西及俄罗斯分别开展三期试验。真实生物专家电话会议显示，该药将在4月10日前后揭盲。
阿兹夫定的成本更好估算：该药一周一疗程，用量35毫克。以原料药成本估算，价格约为50元上下。结合外部生产运输成本，该药价格可能控制在300元以下，价格远低于Paxlovid的2300元。真实生物未来也在考虑主动加入集采体系。
与国外巨头相比，这三款药物在三期临床流程上并没有问题。但是国产药物整体却比国外药物慢上半年，原因是他们错过了药物试验的窗口期，导致临床研发如夸父逐日，总是达不到标准。
国外新冠药物的研发，一开始就确定了明确的目标：减轻症状。如果把新冠比作火灾，新冠药物就是灭火器，迅速使用，控制火情。需要灭火器的场合，火灾风险高，消防队无法快速到位。辉瑞和默沙东开展临床实验的美国，刚好符合这个要求。
辉瑞和默沙东都是在2021年7月开展的临床三期，当时美国两针疫苗接种率刚过30%。如果将新冠特效药的作用定义为“减轻症状”，可以更好地开展试验并得出结果。按照“降低死亡率”“减少住院时间”进行评估，也可以得出明确的结论。只要新冠药物能够避免患者病情从“失火”变成“火灾”，就达到了目标。
（辉瑞和默沙东药物实验的快速推进，也与拜登政府的策略相匹配）
同样都是“着火”，中国在新冠疫情上重视预防，集中力量的处理模式更依赖体系，而不是个人：打好疫苗相当于消防喷淋头，自发控制火情；集中防疫，划分片区则像是“挖好防火沟，组织队伍扑灭山火。以团队为代表的处理模式，就导致新冠药物很难成为中国疫情的“灭火器”。
根据2022年2月CDE发布的《新冠药物的临床指导原则》，我国新冠特效药的评价指标依旧是“住院或死亡患者比例”“恢复时间”等指标。但是由于严格的防疫措施，目前新冠住院患者，可能无法满足几百或者上千的患者规模。以奥密克戎“爆发快，确诊多”的情况来看，医疗人员的大量精力依旧在前期筛查，导致新冠药物很难按照临床指导得出结果。
这就好比灭火器上市，需要进行灭火测试。但是灭火器研发人员却发现，能灭的火都是火苗。但是扑灭火苗又无法达到要求的测试标准，导致灭火器迟迟无法完成审批。
某种程度上，这意味着新冠药物的重新定位。它最开始的位置，是位于“预防－临床－重症”之间的“临床”阶段。但是随着新冠病毒的变异进化，留给“临床”的空间似乎越来越小，“预防”阶段也出现了疫苗。那么新冠药物需要重新确定一套评价标准，从而完成后续的获批和推广。在新冠疫情这场“火灾”中，特效药可能是防火服，消防栓，甚至是消防斧，但是目前而言，肯定不是“灭火器”。
对于林倩来说，这样的剧情十分熟悉：
“跟两年前的新冠疫苗赛道一样，热闹的时候不重要，过了风头才能分高低。”