https://www.med.hku.hk/en/news/press/20221003-molnupiravir-nirmatrelvir-ritonavi
HKUMed finds 52% and 66% death reduction for molnupiravir and nirmatrelvir-ritonavir users among inpatients with COVID-19; supports early use of oral antivirals in this population of patients
论文链接
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00507-2/fulltext
哈佛专家：老年人服用Paxlovid有效吗
昨日，多家媒体报道，北京将于近期统一将抗病毒药物奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）配送至各社区卫生服务中心，由社区医生接受培训后，指导辖区内新冠患者服用。究竟什么样的老人适合服用Paxlovid，服用时有哪些注意事项，Paxlovid能带来哪些可能的疗效，如何进行新冠后遗症防治？昨日，哈佛大学医学博士Marcelo Montorzi医生在一家服务机构的直播中做了解答。
Marcelo Montorzi医生的核心观点如下：1、老年人使用Paxlovid的最佳时机是在出现阳性症状后的5天内，越早使用治疗效果越好，此时Paxlovid有80%到90%的概率会帮助患者避免住院或者出现严重的症状。出现阳性症状5天后，身体会进入免疫应答期，此时使用Paxlovid没有初期使用效果好，但还是会有一些帮助抑制病毒复制的作用。
2、老年人感染新冠病毒（检测出阳性）且没有打过疫苗、年龄超过65岁，或是有任何一种慢性疾病，都有导致新冠并发症的风险，不管是否出现阳性症状，都应该在检测出阳性后的5天内开始使用Paxlovid。
3、当老年人出现阳性症状且伴有其他疾病，但抗原等检测依然呈现阴性结果，如果明确患者有与阳性患者的接触史，还是建议先使用Paxlovid来进行预防，这个药物不会给患者带来伤害，而是给他足够的防护。
4、老年人群体中常见的新冠后遗症有细菌性肺炎、细菌性气管炎和感染期间脱水导致的肾脏问题。感染新冠病毒后又感染细菌性肺炎对65岁以上的患者来说，风险更高。
（编者注：Marcelo Montorzi医生的分享仅作为知识参考，不建议作为个人服用Paxlovid的依据。此药的购买和服用，需在遵守我国相关法律规定前提下，在合法途径、并在主治医生的问诊和建议下进行。）
以下为Marcelo Montorzi医生分享实录（有删节）：
Q1：Paxlovid对老年阳性患者的疗效如何？
A1：Paxlovid有80%到90%的概率会帮助患者避免住院或出现严重的症状。
Q2：哪些老年人可以吃Paxlovid？哪些老年人不建议服用Paxlovid？
A2：有3个标准来判断。
第1点，抗原、核酸或PCR等检测呈阳性结果；第2点，患者超过12岁就可以使用该药物；第3点，患者有一个或者多于一个的风险因素。其中最大的风险因素就是年龄，当患者年龄超过60岁，就是一个风险因素。
60岁以上的老人感染新冠后，有非常高的风险可能导致他们重症住院。只要患者肾功能、肝功能都是正常的，就可以使用这个药物，如果肝、肾功能有问题的话，就不能使用该药物。
Q3：检测呈阳性但无症状或轻症、以及检测呈阴性但有感染症状的老年人需要吃Paxlovid吗？
A3：当患者检测呈阳性，且没有打过疫苗，这类患者年龄超过65岁或者有任何一种慢性疾病，都可以使用该药物，不管是否有症状。
当检测呈阴性时，需要看患者是否跟阳性患者有接触史，如果确认有接触史，那么对患者是有非常高的风险的，还是建议先使用Paxlovid来进行预防，这个药物不会给患者带来伤害，而是给他足够的防护。
Q4：当有基础疾病（高血脂、高血压、高血糖、帕金森、肿瘤、鼻饲等）的老年人需要使用Paxlovid时，Paxlovid和这些药物有冲突吗？应该如何正确使用两种药物？
A4：高血脂患者的他汀类药物需要停用；高血压患者的降血压药物把剂量减少一半就可以，不用停药。
高血糖患者不需要停药或减量使用，但降糖药物可能会使患者出现腹泻的情况，进而导致脱水，因此在使用降糖药和Paxlovid时需要大量饮水来补充水分；需要服用抗凝药物的患者也是不能停药的（Paxlovid可能会增加出血的可能，所以不能停抗凝药物），但是需要避免做一些让患者出血的动作，比如刷牙、用力擤鼻涕之类；
帕金森患者的风险在于震颤，不能停药，需要医生的密切关注；肿瘤患者的化疗药物种类繁多，需要详细咨询主治医生；鼻饲患者无法进食，可以将Paxlovid碾碎后混合酸奶或苹果酱通过鼻管、鼻饲管来进行服药。
Q5：老年人使用Paxlovid的最佳时机是什么时候？
A5：在患者检测呈阳性后的5天内使用该药物的效果最好。
Q6：如果在5天之后才拿到药，还有吃的必要吗？
A6：患者感染新冠病毒的过程是这样的：前5-7天病毒会大量复制，刺激患者的免疫系统；5-7天之后，新冠病毒不再大量复制，但免疫系统仍处在应答期，会出现很多并发症，并发症会再持续7-10天的时间。
在一开始进入免疫应答期时，就可以使用一些激素类药物帮助抑制免疫反应。5天后使用该药虽然没有初期使用的效果好，但有时考虑到患者的年龄，感染后还是有比较高的风险，此时吃还是会有一些抑制病毒复制的作用。
这里面还要分具体情况。如果在感染后5-7天才拿到该药物，当患者仅有一些轻微的症状、没有太大问题时，此时病毒已不再复制，因此不需要继续使用该药物。
当患者出现炎症这样的免疫反应或是其他比较严重的症状时，就需要去医院进行治疗，此时吃该药物并不会给患者太大帮助，而是需要其他更适合的药物来帮助患者缓解症状。
Q7：现在感染新冠病毒常出现的症状就是发烧，发烧对于老年人又特别危险，那么布洛芬、泰诺、对乙酰氨基酚等退烧止疼的药物能与Paxlovid一起使用吗？
A7：当患者出现发烧的情况，是需要使用这些退烧药的，这些退烧药和Paxlovid可以同时使用。
我会更习惯于使用对乙酰氨基酚和泰诺这两个药物，不会刺激到患者的肠胃。
有两点要注意的是，布洛芬是从肾脏代谢的，如果有肾脏基础病可以用泰诺来取代布洛芬；泰诺是通过肝脏来代谢的，会导致肝酶的升高，有肝脏基础病的话就可以选用布洛芬来代替泰诺。
Q8：针对老年人群体，感染新冠病毒后常见的后遗症有哪些，如何进行防治？
A8：老年人群体中常见的新冠后遗症有细菌性肺炎、细菌性气管炎和感染期间脱水导致的肾脏问题等。感染新冠病毒后又感染细菌性肺炎对65岁以上的患者来说，风险更高。
当患者感染新冠病毒后，会出现一些鼻塞、流鼻涕、鼻窦堵塞的问题，此时无法通过鼻腔来呼吸，患者就会选择通过嘴巴呼吸，这相当于给细菌和其他不好的物质开了一个窗口，导致细菌感染。
同时，鼻腔的黏液会带着这些细菌回流到肺部，就会导致细菌性肺炎或是气管炎，此时需要使用小剂量的激素来帮助患者减少鼻塞产生的黏液。
当老年患者一检测到阳性时，就立刻开始抗生素的治疗，帮助他们预防细菌性肺炎的产生。同时患者需要多喝水，感染后发烧和腹泻会导致患者脱水，需要及时补充水分。患者也需要保持每天的运动、多站立，不要让患者一直躺在床上，站立会帮助患者打开肺部，排出不好的物质。
Q9：老年人康复后，还需要注意哪些方面？
A9：一是呼吸频率，如果患者的呼吸超过每分钟20-25次，可能就代表了患者的肺部没有正常地工作；
二是患者是否有感到劳累的情况：
三是患者的生命体征，包括体温、血压、心率、血氧等。一天大概监测3到4次，如果呼吸频率超过每分钟20-25次，就需要马上送患者去医院了。
背景：
今年3月15日，Paxlovid被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》。
3月23日，国家卫生健康委等部门发布通知，将药物名称调整为“奈玛特韦片/利托那韦片组合包装”，同时调整其适应症等内容。
其适应症为发病5天以内的轻型和普通型、且伴有进展为重症高风险因素的成人；用法用量为300mg奈玛特韦片与100mg利托那韦片同时服用，每12小时一次，连续服用5天。
同时，对该药物中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用，且不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。
私自服用辉瑞口服药有风险，要怎样吃才有效？附最全药物冲突表
对于最近爆火的新冠口服药Paxlovid，哪些人服用时需特别注意？哪些人服用无效？印度版仿制药可靠吗？凤凰网《肿瘤情报局》特别制作一份辉瑞Paxlovid最全使用指南，以供参考。
核心提要：1. 辉瑞的Paxlovid是一种新冠口服抗病毒药物，包含奈玛特韦和利托那韦两部分，分别作用于病毒的复制阶段和维持前者的血药浓度。3期临床试验和多国研究均证明Paxlovid可为高风险人群提供有效保护：以色列一项研究表明，Paxlovid可降低65岁及以上人群73%的住院风险和79%的死亡风险。
2. Paxlovid的使用对象是有重症高风险的人群，对绝大多数身体健康且接种过加强针的中青年人来说，Paxlovid的获益很有限。辉瑞一项研究也表明，Paxlovid对奥密克戎轻症感染者并不能有效改善症状。
3. Paxlovid最大的两个问题是价格昂贵和可能会出现复阳现象。由于生产流程复杂，Paxlovid的价格超过了很多人自费可接受的范围。而服用Paxlovid后可能会“复阳”，可能是因为部分患者的用药时间不足，但目前的研究暂不建议延长用药时间。
4. 利托那韦在Paxlovid中起到关键的辅助作用，但也和多种药物相互影响，在临床应用中需倍加警惕。Paxlovid的说明书中列举了大量不能同时服用的药物，如雷诺嗪、胺碘酮、咪达唑伦等。如果Paxlovid轻易流入市场，一些患有慢性病的老年人可能同时服用多种药物以致出现风险，因此Paxlovid必须列为处方药。
5. 当下药物供应不足，很多人选择在网上购买Paxlovid的仿制药，但目前网上能看到的两家印度公司都并非辉瑞授权的药厂，其生产的药物是否合规仍有待商榷。大多数人其实并不需要服用Paxlovid，一些非处方药就能有效缓解症状。如果确实需要服用，一定要遵照医生意见并了解用药冲突。文 | 庄时利和科普作家，凤凰网《肿瘤情报局》特约专家
随着退烧药对乙酰氨基酚（泰诺）与布洛芬大规模广泛应用于新冠阳性患者用药后，辉瑞的Paxlovid及其印度版仿制药，也成为人们关注的一个新的有效药物。Paxlovid（辉瑞新冠口服药）属于战略储备，各国的监管都非常严格，黑市上都买不到。但不可否认的一点是，这段时间一些朋友已经通过“各种渠道”拿到了这个药，因为真的有所需求。
其中，很大一部分是民众在网上邮购的印度版Paxlovid仿制药，还有一部分由入境民众携带，以及部分“国行”。通过各种管道流向民间的Paxlovid，据估算也是一个很大的基数。
买Paxlovid的人，大都不是急需用到这个药，而是有能力买到这个药。但有能力买到药，不一定懂得如何使用。
我这段时间频繁收到一些朋友的Paxlovid用药咨询，说实话很混乱，很多都是一些同时服用心脑血管药物的高龄老年人不知道能否服用Paxlovid，需要花很多时间去查询和解释。因为是自己拿到的，当地医生很多也不会给予指导，都是让患者家属自己看着办。
而有的地方已经出现了服用印度版仿制药Paxlovid，引发各种并发症的事件。
我担心的是，一些缺乏医学知识的人是否会正确用药。
辉瑞新冠口服药如何服用？印度版仿药可靠吗？是在有症状还是重症时服用？哪些人服用无效？为何这几种人服用辉瑞新冠口服药，需高度警惕？
辉瑞新冠口服药有效吗？它是如何治疗新冠的？1. 先简单说一点比较枯燥的知识：Paxlovid是一种新冠口服抗病毒药物，每一盒药物中包括奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（Ritonavir）两部分，其中的主要活性成分奈玛特韦是3CL蛋白酶抑制剂，作用于新冠病毒的复制阶段；而利托那韦的作用是抑制肝脏中的一种酶，用于维持奈玛特韦的血药浓度。后者很关键。
2. Paxlovid是许多国家的治疗指南推荐的新冠抗病毒药物，包括中国。目前Paxlovid可能也是全世界研究最多的新冠药物之一。
以色列发表在NEJM（《新英格兰医学杂志》）的研究表明，Paxlovid可降低65岁及以上人群73%的住院风险和79%的死亡风险，但是对于降低65岁以下人群住院和死亡风险不明显；
中国香港发表在Lancet ID（《柳叶刀：感染病学》）的一项研究，研究对象是因新冠需要住院的患者，结果表明Paxlovid降低了住院患者66%的死亡风险；
美国CDC（疾病控制与预防中心）研究了今年4月至8月大约70万名使用过Paxlovid的高风险成年人数据后表明，全人群的调整后的风险比（aHR）=0.49（可以简单理解为降低了51%的住院风险）；在接种过≥3针mRNA疫苗的人群中aHR=0.50；不同年龄组分别为18~49岁 aHR =0.59，50~63岁 aHR =0.40， ≥65岁 aHR =0.59。
因此，在3期临床试验和多个国家和地区的真实世界研究中，Paxlovid均体现出了对高风险人群的有效保护。
也就是说，首批2.12万盒可能有约1万盒留在了上海。从另一处信息中可知，从3月17日到4月17日，上海本地采购了4批共计超过3万盒Paxlovid，其中第4批是2.5万盒。这样算下来，到4月17日，应该共计有超过4万盒Paxlovid进入中国大陆。
12月14日，国药与辉瑞签署进口分销协议后，目前进入国内官方管道的药物共有多少尚无确切数据。如若北京放开全面供应，需求应不低于十万剂次以上。
哪些病人感染新冠后需要服用Paxlovid？第一个问题——什么人需要Paxlovid？答案是有重症高风险的人群。
实际上根据目前的各项研究，大多数感染者并不需要使用Paxlovid，因为无论是3期临床试验还是实际临床运用，Paxlovid的对象都有严格限制，比如国内的诊疗指南要求“发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年”。
首先，必须发病5天以内。新冠本身是一种急性上呼吸道传染病，尤其是现在的Omicron，绝大多数感染者都是轻症，病程也就一周以内，因此太迟上抗病毒药的意义不大（实际上流感的抗病毒药物也通常要求尽早使用）；
其次，只能是轻症和普通症，无症状感染者不需要。重症/危重症的核心问题通常已经不是病毒，而是自身出现了炎症、细胞因子风暴等病理生理改变，此时抗病毒的意义不大；
最后，是“伴有进展为重型高风险”人群，比如≥60岁、肥胖或超重、糖尿病、活动性癌症等。这类人群在感染后进展为重症的概率更高，更需要早期使用抗病毒药物。
对于大多数身体健康、又打过加强针的中青年人来说，感染新冠后使用Paxlovid的获益很有限。另外辉瑞在今年6月的一项研究表明，Paxlovid对Omicron轻症感染者并不能有效改善症状。
当然不排除将来有更多研究结果出来，支持这一类感染者使用，但是至少现在没有。
辉瑞新冠口服药的两个问题：一个是“复阳”，另一个是太贵接下来，说说Paxlovid存在的问题。
首先就是贵。这是因为这个药物的生产工艺确实比一般化学药物更加复杂，其生产涉及十多个国家的二十多个不同地点，整个生产流程需要大约7个月。然而作为一种急性呼吸道传染病的抗病毒药物，这个价格仍然超过了很多人自费可以承受的范围。
顺便插一句，在传染病大流行时期，当一种药可能要花普通人一个月工资时，这种药无论多么有效，都很难对全人群起到很大的帮助。药物可及性是非常重要的一个问题，比如对新冠没有效果的伊维菌素，其实是人类历史上最伟大的抗生素之一，它协助消灭了非洲的河盲症，帮助4000万人免遭感染，防止60万人失明。而这背后，是药企默沙东无偿捐献的25亿片伊维菌素——默沙东在1987年宣布，只要有河盲症患者需要伊维菌素，他们就会捐献。
（这也是我个人心目中辉瑞和默沙东的差距）
接着说回Paxlovid存在的问题。第二个问题是反弹。
这也是网上传得很多的问题，但我个人认为这是相对比较次要的问题，这并不是因为Paxlovid无效或者病毒耐药性，而在于用药时间对于一部分感染者来说可能不足。临床中观察到的反弹现象在辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir上都有出现，在匹配风险因素后两种药在新冠反弹上没有明显差异，而反弹患者的基础病患病率显著高于没有反弹的患者。不过基于目前的研究，暂不建议延长用药时间。
Paxlovid如果误服，可能会给很多人带来致命影响？它的另一个成份利托那韦与更多的药物有相互反应最后，Paxlovid起效的关键因素在于其中一个成分利托那韦的辅助，但利托那韦同时也与其他很多药物有影响。
这也是我认为Paxlovid在临床运用当中最需要重视的问题。
这就像许多病人不能和西柚汁一起服用很多药。西柚中含有呋喃香豆素（furanocoumarins），会抑制肝脏中CYP3A酶的活性，而这个酶参与了很多药物的代谢过程，西柚（汁）抑制CYP3A酶后，这些药物在我们体内的代谢速度就会大大降低。例如吃一些降血脂的他汀类药物时，同时喝1杯西柚汁，血药浓度会提高260%，增加横纹肌溶解症的风险；而在吃一些降压药时喝西柚汁，可能会导致血压迅速下降，出现危险。
而利托那韦在Paxlovid中，起到的就是西柚汁的作用。因此Paxlovid的说明书中，列举了大量不能与其同时使用的药物，比如治疗心绞痛的雷诺嗪、抗心率失常的胺碘酮、镇静催眠的咪达唑仑和调节血脂的洛伐他汀等数十种药物。而同样是3CL蛋白酶抑制剂，国内即将从日本进口的第二款新冠药盐野义的Xocova就不含利托那韦，不能与其联用的药物就少了很多。
这也是Paxlovid必须是处方药的原因。如果这个药轻易流入市场，其用药对象更多是患有多种慢性病的老年人，而这些老年人平时会吃许多药物，在没有医生指导下使用Paxlovid可能存在很高的风险。
有必要囤Paxlovid吗？印度仿制药可靠么？网上两家印度公司均不在辉瑞授权范围内然而，人们为何对Paxlovid如此关注，还是在于医疗资源陷入严重不足时，希望能有“自救”的办法。别说Paxlovid这种昂贵的药物了，就是一些非常基础的解热镇痛药（比如布洛芬、对乙酰氨基酚），近段时间都已经不太容易买到了。
实际上，在药物供应量绝对不足且没有替代选择的情况下，一旦放开售卖，必然滋生各种地下交易。包括前不久某网站开始销售的辉瑞Paxlovid，这批药的来源是哪里并不清楚，据说是今年3月份生产，明年3月份到期的临期药（今年9月FDA（美国食品药品监督管理局）根据新提交的数据，将Paxlovid的有效期延长至18个月）。但网上销售也有几个问题，比如如何审核购买者提交的信息等。另外快递速度也是很关键的一点，上面提到，这种药要需要在发病之后5天内使用，依照现在的物流速度，可能很有挑战性。
目前最需要Paxlovid的是医院里那些刚刚收治、同时又有多种基础疾病的轻症老年人。而目前据我所了解，各地Paxlovid的储备情况是有很大差异的，某些医疗资源最强、疫情严重的地区，反而储备不太够（可能也是用量太大了）。
这就滋生出另外一个问题，一些朋友会选择从网上购买Paxlovid的仿制药。去年11月，辉瑞跟MPP达成协议，授权廉价的Paxlovid仿制药在中低收入国家生产销售。但就我所了解的情况，大家在网上能看到的那两家印度公司（Azista和Strica），都不在辉瑞授权的药厂名单当中。其中的Azista是辉瑞授权的Hetero在不丹的子公司，但A公司授权另外一个国家的B公司生产，B公司却又在第三个国家的C公司生产，这合不合规我并不清楚。
从公共卫生学角度来说，广泛的疫苗接种是最重要的，其次是在疫情已经爆发的情况下尽可能让更多人能用到基础用药（也就是上文提到的药物可及性）。
这就是一个很矛盾的地方：从医学角度来说，这个Paxlovid不应该自由买卖；但从人性角度来说，我们也能理解很多人对Paxlovid的渴望。
不考虑供应量的情况下，换你自己，你买不买？
并不需要知道答案，因为这不是一个可选项。
最后大家需要记住的是，大多数人并不需要Paxlovid。如果感染，一些非处方药就可以有效缓解症状。而如果你确实需要用到这个药物，请务必遵照医生意见，详细看看它的用药冲突。比较理想的情况，是我们引进了足够的Paxlovid，同时打通最后一公里，让高风险人群在需要时就能尽快用到；而最理想的情况，是我们拥有真正有效的国产抗病毒药物，同时必须是廉价的，这样才能帮到更多的普通人。
这场冬季疫情在一些城市已经进入了高峰，但是它还会持续很长时间，就像我们无法清除流感一样。希望未来在药物方面，我们能有更多选择。
最后，我再说一下重点：
1. 大多数人不需要用到Paxlovid；
2. 符合适应症需要尽早用药，Paxlovid对于已经出现重症的患者可能没什么效果；
3. 用药之前，务必听一下医生建议，Paxlovid和很多药有冲突，误服会致命。详细看看说明书。