中国医生耗时5年，在全球帕金森病领域做出了里程碑式的贡献，未来有望治疗千万帕金森病患者。
北京时间今日（21日）凌晨3时，国际顶级学术期刊《科学》在线发布中国医生团队重磅科研成果，这是帕金森病研究领域中里程碑式的新发现，有望开启帕金森病靶向治疗新时代。
长期以来，临床医生只能缓解帕金森病患者的疾病症状，从未有任何一种疗法可以实现“根治”，诸多关于帕金森病对因治疗手段的研发，也均以失败告终。
而这项由国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队领衔的研究，通过5年攻关，在全球首次发现了帕金森病治疗原始创新靶点FAM171A2，并筛选出有潜力的小分子候选药物。
更令人振奋的是，尽管近年来中国医药创新频繁登上世界舞台，但绝大多数成果是基于海外团队前期的基础研究发现。而该研究则从零起步，结合遗传学、神经生物学、人工智能等手段，真正实现了属于中国医生的“源头创新”。
研究原文
无法治愈的千万患者
帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病。相关数据显示，2015年全球帕金森病患病人数达700万，预计2040年将增长至1300万，其中有一半患者来自我国。
在这些患者的大脑里，存在一种名为病理性α-突触核蛋白的致病蛋白，这种蛋白最早可以出现在发病前的15年，它们发生了错误折叠并可聚集，破坏神经元的正常功能并导致神经元死亡。
最开始，患者感受不到任何异常。但随着时间推移，这些有毒蛋白会四处扩散，进一步传播并入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区的α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。
当它们入侵到中脑黑质区域时，会导致多巴胺能神经元死亡，产生最为常见的帕金森运动症状——动作迟缓、静止性震颤、肌强直。而当传播到大脑皮层时，患者又会出现记忆力下降等认知障碍症状……直至最后完全丧失生活功能，卧病在床。
病理性α-突触核蛋白与FAM171A2蛋白结合示意图 图源：华山医院
“我是一名治疗帕金森病的‘老兵’，但这么多年过去，帕金森病不仅仅仍是医学难题，甚至已经上升为社会性问题，给患者、家庭和全社会带来沉重的疾病、照料和经济负担。”华山医院神经内科主任王坚教授表示。
“事实上，临床中我们至少有十多种药物、手段，能帮助帕金森病患者改善当前症状。但遗憾的是，没有任何一种方法能阻止，甚至是延缓一点疾病的发展。因此郁金泰教授团队的研究，承载的是一个极为重要的医学使命。”王坚说。
郁金泰告诉“医学界”，“要解决这个医学难题，我们首先要弄清楚，这些有毒蛋白具体是如何在大脑中传播的？为何能从一个脑功能区入侵到其他功能区。”
为此，依托于复旦大学智能计算平台（CFFF），利用遗传学手段，郁金泰团队前期先对超过100万名患者和健康参与者进行了全基因组关联分析，发现了关键基因FAM171A2。
这种基因在帕金森病患者中的表达，相比健康人显著升高，和疾病发展具有强关联性。
为了确证发现，团队进一步构建了神经元中FAM171A2敲除的帕金森病动物模型。实验结果显示，一旦将小鼠的FAM171A2敲除，大脑里有毒蛋白的聚集和传播迅速得到抑制，神经元死亡明显减少，反向验证了这可能是治疗帕金森病的关键。
里程碑式的发现
据郁金泰介绍，FAM171A2蛋白是一种神经元细胞膜蛋白，但此前从未有人研究过它的功能。
“这意味着，最早我们并不知道它的细节结构，更不清楚它是如何推动有毒蛋白的传播。”郁金泰说。
对此，团队首先利用全内反射荧光显微镜成像技术，发现FAM171A2蛋白在神经元细胞膜上，就像一扇“智能识别门”，能够选择性、高亲和力地结合病理性α-突触核蛋白，导致它们在大脑里肆意扩散，损伤各个区域的神经元。
“进展到这一步，我们基本已理清了帕金森病发生发展的病理逻辑。但如果要阻断这一过程，开发药物治疗患者，前提是要知道FAM171A2蛋白的三维结构。”郁金泰告诉“医学界”。
在这一关键问题上，团队借助了人工智能手段，通过Alphafold智能平台，预测出了FAM171A2胞外段结构域1的蛋白结构，并找到了其和有毒蛋白具体的结合位点。
基于这一发现，研究团队再次利用人工智能技术，通过蛋白结构预测和虚拟筛选，在7000多种小分子化合物中，成功找到了一种小分子。“我们在体外实验中发现，它能非常高效地阻断FAM171A2蛋白和有毒蛋白的结合。”
“同时，我们再次回到动物实验中进行验证，发现在注射了这种小分子后，小鼠的多巴胺能神经元对致病蛋白纤维的摄取被显著抑制。”郁金泰说。
在此之前，业内尚未有关于该蛋白的任何功能性实验研究，此次明确其神经系统生理和病理功能后，未来还有望给路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，以及阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病，提供新的治疗靶点。
据悉，课题组未来的目标是深入研究靶向FAM171A2的策略，对标如PD-1治疗癌症等一系列“诺贝尔奖”级的工作，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡献。
郁金泰教授团队
医学研究新范式
研究投稿后，《科学》杂志审稿人给出了高度评价。
“识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体，是帕金森病研究领域的‘圣杯’，它能提供阻断病理传播，并延缓疾病进展的治疗方法。”
“这项研究探讨了一个至关重要，且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。”国际审稿专家指出。
复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏是此次研究的第一作者，项目启动时，她还在攻读博士学位，“事实上从起步开始，这项研究就困难重重。光确定病理性α-突触核蛋白是如何参与帕金森病发病的实验方法，就花了我们一年多时间，其间不断调整研究方案。”
吴凯敏表示，“在探究FAM171A2蛋白如何结合致病蛋白时，如何进一步推动分子实验，也不是我们的强项。幸运的是，复旦大学脑科学转化研究院、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的老师们，给予了我们很多帮助。”
事实上，这项研究的意义，并不仅仅只在于本身的发现，“这一世界性难题如今能被郁金泰教授团队攻克，是因为这是个庞大的项目，是多学科交叉、多技术平台配合的结果，在全球范围都很少见。”上海尚思自然科学研究院院长鲁白教授指出。
据了解，此次研究依托复旦大学AI4S（AI for Science，人工智能驱动的科学研究），整合了华山医院国家级中心优势资源，并与多学科团队合作构成了一支由神经临床医生、人工智能、数学、脑科学等专家组成的多学科交叉融合创新团队。
以数据驱动、结构预测为例，郁金泰表示，“关于帕金森病的致病靶点，若按照传统的方法，我们需要一个个去‘猜’，去试，很难发现从未被研究过的FAM171A2蛋白是一个致病靶点。关于小分子的发现也类似，如果去一个个尝试，那就太耗时耗力了。”
“而如今通过人工智能手段，我们可以快速在海量的数据、成千上万的药物结构中，筛选出最具潜力的几个、十几个候选对象，再对它们进行研究和验证，极大提高了研究可行性，缩短了研发周期。”郁金泰说。
目前，郁金泰团队已经申请了“干预FAM171A2治疗帕金森病”的国际专利。本研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项等经费支持。
“这是一项重大的工作，但同时也还是一个起步。”郁金泰举例称，对于目前筛选出的小分子药物，未来还要进一步验证成药性，包括如何通过血脑屏障、长期治疗效果如何等一系列问题。
“因此在未来几年，我们还将系统地挖掘更多、更有潜力的小分子药物，同时探索抗体、基因治疗等多种手段的可行性，一步步将其推进到临床试验阶段，直至最终落地临床，治疗帕金森病患者。”郁金泰说。
中国医生耗时5年，在全球帕金森病领域做出了里程碑式的贡献，未来有望治疗千万帕金森病患者。
北京时间今日（21日）凌晨3时，国际顶级学术期刊《科学》在线发布中国医生团队重磅科研成果，这是帕金森病研究领域中里程碑式的新发现，有望开启帕金森病靶向治疗新时代。
长期以来，临床医生只能缓解帕金森病患者的疾病症状，从未有任何一种疗法可以实现“根治”，诸多关于帕金森病对因治疗手段的研发，也均以失败告终。
而这项由国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队领衔的研究，通过5年攻关，在全球首次发现了帕金森病治疗原始创新靶点FAM171A2，并筛选出有潜力的小分子候选药物。
更令人振奋的是，尽管近年来中国医药创新频繁登上世界舞台，但绝大多数成果是基于海外团队前期的基础研究发现。而该研究则从零起步，结合遗传学、神经生物学、人工智能等手段，真正实现了属于中国医生的“源头创新”。
研究原文
无法治愈的千万患者
帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病。相关数据显示，2015年全球帕金森病患病人数达700万，预计2040年将增长至1300万，其中有一半患者来自我国。
在这些患者的大脑里，存在一种名为病理性α-突触核蛋白的致病蛋白，这种蛋白最早可以出现在发病前的15年，它们发生了错误折叠并可聚集，破坏神经元的正常功能并导致神经元死亡。
最开始，患者感受不到任何异常。但随着时间推移，这些有毒蛋白会四处扩散，进一步传播并入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区的α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。
当它们入侵到中脑黑质区域时，会导致多巴胺能神经元死亡，产生最为常见的帕金森运动症状——动作迟缓、静止性震颤、肌强直。而当传播到大脑皮层时，患者又会出现记忆力下降等认知障碍症状……直至最后完全丧失生活功能，卧病在床。
病理性α-突触核蛋白与FAM171A2蛋白结合示意图 图源：华山医院
“我是一名治疗帕金森病的‘老兵’，但这么多年过去，帕金森病不仅仅仍是医学难题，甚至已经上升为社会性问题，给患者、家庭和全社会带来沉重的疾病、照料和经济负担。”华山医院神经内科主任王坚教授表示。
“事实上，临床中我们至少有十多种药物、手段，能帮助帕金森病患者改善当前症状。但遗憾的是，没有任何一种方法能阻止，甚至是延缓一点疾病的发展。因此郁金泰教授团队的研究，承载的是一个极为重要的医学使命。”王坚说。
郁金泰告诉“医学界”，“要解决这个医学难题，我们首先要弄清楚，这些有毒蛋白具体是如何在大脑中传播的？为何能从一个脑功能区入侵到其他功能区。”
为此，依托于复旦大学智能计算平台（CFFF），利用遗传学手段，郁金泰团队前期先对超过100万名患者和健康参与者进行了全基因组关联分析，发现了关键基因FAM171A2。
这种基因在帕金森病患者中的表达，相比健康人显著升高，和疾病发展具有强关联性。
为了确证发现，团队进一步构建了神经元中FAM171A2敲除的帕金森病动物模型。实验结果显示，一旦将小鼠的FAM171A2敲除，大脑里有毒蛋白的聚集和传播迅速得到抑制，神经元死亡明显减少，反向验证了这可能是治疗帕金森病的关键。
里程碑式的发现
据郁金泰介绍，FAM171A2蛋白是一种神经元细胞膜蛋白，但此前从未有人研究过它的功能。
“这意味着，最早我们并不知道它的细节结构，更不清楚它是如何推动有毒蛋白的传播。”郁金泰说。
对此，团队首先利用全内反射荧光显微镜成像技术，发现FAM171A2蛋白在神经元细胞膜上，就像一扇“智能识别门”，能够选择性、高亲和力地结合病理性α-突触核蛋白，导致它们在大脑里肆意扩散，损伤各个区域的神经元。
“进展到这一步，我们基本已理清了帕金森病发生发展的病理逻辑。但如果要阻断这一过程，开发药物治疗患者，前提是要知道FAM171A2蛋白的三维结构。”郁金泰告诉“医学界”。
在这一关键问题上，团队借助了人工智能手段，通过Alphafold智能平台，预测出了FAM171A2胞外段结构域1的蛋白结构，并找到了其和有毒蛋白具体的结合位点。
基于这一发现，研究团队再次利用人工智能技术，通过蛋白结构预测和虚拟筛选，在7000多种小分子化合物中，成功找到了一种小分子。“我们在体外实验中发现，它能非常高效地阻断FAM171A2蛋白和有毒蛋白的结合。”
“同时，我们再次回到动物实验中进行验证，发现在注射了这种小分子后，小鼠的多巴胺能神经元对致病蛋白纤维的摄取被显著抑制。”郁金泰说。
在此之前，业内尚未有关于该蛋白的任何功能性实验研究，此次明确其神经系统生理和病理功能后，未来还有望给路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，以及阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病，提供新的治疗靶点。
据悉，课题组未来的目标是深入研究靶向FAM171A2的策略，对标如PD-1治疗癌症等一系列“诺贝尔奖”级的工作，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡献。
郁金泰教授团队
医学研究新范式
研究投稿后，《科学》杂志审稿人给出了高度评价。
“识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体，是帕金森病研究领域的‘圣杯’，它能提供阻断病理传播，并延缓疾病进展的治疗方法。”
“这项研究探讨了一个至关重要，且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。”国际审稿专家指出。
复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏是此次研究的第一作者，项目启动时，她还在攻读博士学位，“事实上从起步开始，这项研究就困难重重。光确定病理性α-突触核蛋白是如何参与帕金森病发病的实验方法，就花了我们一年多时间，其间不断调整研究方案。”
吴凯敏表示，“在探究FAM171A2蛋白如何结合致病蛋白时，如何进一步推动分子实验，也不是我们的强项。幸运的是，复旦大学脑科学转化研究院、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的老师们，给予了我们很多帮助。”
事实上，这项研究的意义，并不仅仅只在于本身的发现，“这一世界性难题如今能被郁金泰教授团队攻克，是因为这是个庞大的项目，是多学科交叉、多技术平台配合的结果，在全球范围都很少见。”上海尚思自然科学研究院院长鲁白教授指出。
据了解，此次研究依托复旦大学AI4S（AI for Science，人工智能驱动的科学研究），整合了华山医院国家级中心优势资源，并与多学科团队合作构成了一支由神经临床医生、人工智能、数学、脑科学等专家组成的多学科交叉融合创新团队。
以数据驱动、结构预测为例，郁金泰表示，“关于帕金森病的致病靶点，若按照传统的方法，我们需要一个个去‘猜’，去试，很难发现从未被研究过的FAM171A2蛋白是一个致病靶点。关于小分子的发现也类似，如果去一个个尝试，那就太耗时耗力了。”
“而如今通过人工智能手段，我们可以快速在海量的数据、成千上万的药物结构中，筛选出最具潜力的几个、十几个候选对象，再对它们进行研究和验证，极大提高了研究可行性，缩短了研发周期。”郁金泰说。
目前，郁金泰团队已经申请了“干预FAM171A2治疗帕金森病”的国际专利。本研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项等经费支持。
“这是一项重大的工作，但同时也还是一个起步。”郁金泰举例称，对于目前筛选出的小分子药物，未来还要进一步验证成药性，包括如何通过血脑屏障、长期治疗效果如何等一系列问题。
“因此在未来几年，我们还将系统地挖掘更多、更有潜力的小分子药物，同时探索抗体、基因治疗等多种手段的可行性，一步步将其推进到临床试验阶段，直至最终落地临床，治疗帕金森病患者。”郁金泰说。