对新冠、SARS等多种病毒，均有中和作用
近日，我国科学家报告最新发现：已筛选出一种广谱性、中和性“双强”的抗体鸡尾酒疗法——SA55/SA58组合。
相关研究于本月初发布在预印本网站bioRxiv。其结果显示，与现有的中和抗体药物相比，SA55/SA58组合对包括奥密克戎变异株、SARS病毒，及部分乙型冠状病毒等，均具有极强的中和能力，兼顾理想的中和活性。预计上市后，对各类冠状病毒感染防治具有重要意义，对未来的新冠病毒变异株也有效。
北海道大学神经科学硕士、微博医疗大V@庄时利和解读称，从某种意义上来说，这有望成为我们国家自行研发的“超级抗体”。
假病毒和动物实验，效果振奋
这组“超级抗体”来之不易。
研究招募28名非典 （SARS） 康复者。他们都接种过3针新冠疫苗 （2剂灭活基础免疫+1剂针重组蛋白加强免疫） 。
研究团队从28名受试者血液中，提取近1.3万种记忆B细胞。这类细胞能产生同时中和SARS、新冠病毒的抗体。
随后，团队采用高通量测序方法，对每一个抗体的表位进行解析。“传统技术不具备这么高的通量。这是我们技术的创新，是国际领先，且首次应用于新冠病毒领域。”论文写道。
基于免疫逃逸、结构特性、表位重叠等多重要求，经层层筛选后，研究团队选中一组中和抗体，即SA55和SA58。
通过奥密克戎BA.2、BA.2.12.1、BA.4等在内的假病毒中和实验显示，SA55/SA58组合具有强大的中和能力，针对所有变异株的半抑制浓度 （IC50） 都低于0.1μg/mL。一般，IC50的数值越小，说明抗体的特异中和活性越强。
研究团队还进行了动物实验，选用具有人ACE2受体的转基因小鼠共20只，在其鼻内接种奥密克戎BA.1。
随后，小鼠被分为4组：腹膜给药预防组、腹膜给药治疗组、肌肉给药治疗组、缓冲液对照组。预防组需在感染前24小时给药，治疗组于感染后2小时给药。对照组使用磷酸盐缓冲液，无抗病毒效果。
所有小鼠在第三天被安乐。研究人员收集其肺部和气管组织，进行病毒载量分析。
结果显示，除预防组的1只小鼠外，其余所有预防组和治疗组小鼠的肺部和气管均未检出RNA，即病毒载量为零。作为对比，对照组小鼠的肺部和气管病毒RNA载量明显较高。
这显示出SA55/SA58组合具有强大的病毒阻断和清除效果。
为什么选择SARS康复者，
而非新冠病毒感染者？
在治疗新冠肺炎中，不少抗体组合的鸡尾酒疗法曾被寄予厚望。这类药物可高效地与新冠病毒刺突蛋白结合，阻止其侵入细胞。
由于新冠病毒出现刺突蛋白突变，抗体药物对变异株感染的疗效一降再降。2021年年末，《自然》发表研究称，奥密克戎能逃逸85%以上的抗体药物，破坏多种药物的中和活性。
而本次研究的中国团队创新抗体筛选标准，制定合理研发策略。
根据文章，这一策略涵盖4条内容。其中两条和过往同类药物研发相似，分别是：第一，选择对现有变异株有效且中和活性最高的。第二，尽量形成一个中和表位不重叠的抗体鸡尾酒。
另两条标准可谓研究“首创”：
靶向新冠病毒受体结合结构域 （RBD） 的罕见表位。
研究人员根据观察指出，过往中和抗体药物研发的靶点相对集中在热门表位，但这些表位易发生变异，从而出现病毒逃逸。
这在奥密克戎及其亚分支中尤为明显。比如，奥密克戎BA.1在刺突蛋白S1结构域上，有约30个突变。这使得以S1为主要靶点的中和抗体药物，对之效力显著下降。
靶向沙贝病毒 （Sarbecovirus） RBD的保守表位。
无论怎么变异，新冠病毒都属于沙贝病毒属。因此，要找到沙贝病毒不易变异的关键保守表位，与其相关核心功能区域重叠，如ACE2结合、糖基化等，从而阻断病毒与人体结合。
疫苗专家陶黎纳撰文指出，招募SARS康复者且有疫苗接种要求，是为寻找沙贝病毒的保守表位提供可能。而采用新冠疫苗异源免疫策略，是为找到新冠病毒的RBD罕见表位。
除了治疗，或可做预防性药物
前述研究还指出，若进行工程改造，可将SA55/SA58组合的半衰期延长至90天，有效性能维持半年。基于此，它或可用于暴露前预防，以防止新冠病毒有症状感染。
目前，已有中和抗体药物获批“暴露前预防”。研究团队称，SA55/SA58组合的广谱性更强，更难逃逸，适合接种疫苗后难以产生有效抗体，或不适宜接种疫苗的老年人和免疫力低下人群，用作预防性接种。
据悉，SA55/SA58组合已被转让给中国科兴，预计今年12月提交临床研究申请。
前述研究由北京大学生物医学前沿创新中心 （BIOPIC） 、昌平实验室谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组，以及北京地坛医院金荣华等共同完成。
这支联合团队硕果累累。
本文前述2021年《自然》文章，即出自BIOPIC、昌平实验室谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组等人之手。
今年6月，这一团队在《自然》再度发文。该文被指是世界首篇系统性研究BA.2.12.1和BA.4/5刺突蛋白结构和体液免疫逃逸特性，揭示奥密克戎变异株“免疫原罪”分子机制的研究，在国际学术界引起广泛关注。这篇文章也提到SA58/SA55组合及其使用前景。
2021年11月，由谢晓亮团队参与研发的特异性单抗DXP-604，在北京地坛医院作为“同情用药”，用于新冠感染治疗。使用后，患者体内病毒载量大幅下降，憋喘、味嗅觉减退等症状明显好转。
参考资料：
[1]Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents.bioRxiv.doi.org/10.1101/2022.08.03.499114
[2]抗新型冠状病毒中和抗体研究进展.国际生物制品学杂志.2021,44(1):1-6.DOI:10.3760/cma.j.cn311962-20200907-00088.
[3]出疫苗而胜于疫苗：【超级抗体明枪暗箭组合】横空出世！.疫苗与科学
[4]Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies.Nature.volume 602,pages657–663(2022).doi:10.1038/s41586-021-04385-3
对新冠、SARS等多种病毒，均有中和作用
近日，我国科学家报告最新发现：已筛选出一种广谱性、中和性“双强”的抗体鸡尾酒疗法——SA55/SA58组合。
相关研究于本月初发布在预印本网站bioRxiv。其结果显示，与现有的中和抗体药物相比，SA55/SA58组合对包括奥密克戎变异株、SARS病毒，及部分乙型冠状病毒等，均具有极强的中和能力，兼顾理想的中和活性。预计上市后，对各类冠状病毒感染防治具有重要意义，对未来的新冠病毒变异株也有效。
北海道大学神经科学硕士、微博医疗大V@庄时利和解读称，从某种意义上来说，这有望成为我们国家自行研发的“超级抗体”。
假病毒和动物实验，效果振奋
这组“超级抗体”来之不易。
研究招募28名非典 （SARS） 康复者。他们都接种过3针新冠疫苗 （2剂灭活基础免疫+1剂针重组蛋白加强免疫） 。
研究团队从28名受试者血液中，提取近1.3万种记忆B细胞。这类细胞能产生同时中和SARS、新冠病毒的抗体。
随后，团队采用高通量测序方法，对每一个抗体的表位进行解析。“传统技术不具备这么高的通量。这是我们技术的创新，是国际领先，且首次应用于新冠病毒领域。”论文写道。
基于免疫逃逸、结构特性、表位重叠等多重要求，经层层筛选后，研究团队选中一组中和抗体，即SA55和SA58。
通过奥密克戎BA.2、BA.2.12.1、BA.4等在内的假病毒中和实验显示，SA55/SA58组合具有强大的中和能力，针对所有变异株的半抑制浓度 （IC50） 都低于0.1μg/mL。一般，IC50的数值越小，说明抗体的特异中和活性越强。
研究团队还进行了动物实验，选用具有人ACE2受体的转基因小鼠共20只，在其鼻内接种奥密克戎BA.1。
随后，小鼠被分为4组：腹膜给药预防组、腹膜给药治疗组、肌肉给药治疗组、缓冲液对照组。预防组需在感染前24小时给药，治疗组于感染后2小时给药。对照组使用磷酸盐缓冲液，无抗病毒效果。
所有小鼠在第三天被安乐。研究人员收集其肺部和气管组织，进行病毒载量分析。
结果显示，除预防组的1只小鼠外，其余所有预防组和治疗组小鼠的肺部和气管均未检出RNA，即病毒载量为零。作为对比，对照组小鼠的肺部和气管病毒RNA载量明显较高。
这显示出SA55/SA58组合具有强大的病毒阻断和清除效果。
为什么选择SARS康复者，
而非新冠病毒感染者？
在治疗新冠肺炎中，不少抗体组合的鸡尾酒疗法曾被寄予厚望。这类药物可高效地与新冠病毒刺突蛋白结合，阻止其侵入细胞。
由于新冠病毒出现刺突蛋白突变，抗体药物对变异株感染的疗效一降再降。2021年年末，《自然》发表研究称，奥密克戎能逃逸85%以上的抗体药物，破坏多种药物的中和活性。
而本次研究的中国团队创新抗体筛选标准，制定合理研发策略。
根据文章，这一策略涵盖4条内容。其中两条和过往同类药物研发相似，分别是：第一，选择对现有变异株有效且中和活性最高的。第二，尽量形成一个中和表位不重叠的抗体鸡尾酒。
另两条标准可谓研究“首创”：
靶向新冠病毒受体结合结构域 （RBD） 的罕见表位。
研究人员根据观察指出，过往中和抗体药物研发的靶点相对集中在热门表位，但这些表位易发生变异，从而出现病毒逃逸。
这在奥密克戎及其亚分支中尤为明显。比如，奥密克戎BA.1在刺突蛋白S1结构域上，有约30个突变。这使得以S1为主要靶点的中和抗体药物，对之效力显著下降。
靶向沙贝病毒 （Sarbecovirus） RBD的保守表位。
无论怎么变异，新冠病毒都属于沙贝病毒属。因此，要找到沙贝病毒不易变异的关键保守表位，与其相关核心功能区域重叠，如ACE2结合、糖基化等，从而阻断病毒与人体结合。
疫苗专家陶黎纳撰文指出，招募SARS康复者且有疫苗接种要求，是为寻找沙贝病毒的保守表位提供可能。而采用新冠疫苗异源免疫策略，是为找到新冠病毒的RBD罕见表位。
除了治疗，或可做预防性药物
前述研究还指出，若进行工程改造，可将SA55/SA58组合的半衰期延长至90天，有效性能维持半年。基于此，它或可用于暴露前预防，以防止新冠病毒有症状感染。
目前，已有中和抗体药物获批“暴露前预防”。研究团队称，SA55/SA58组合的广谱性更强，更难逃逸，适合接种疫苗后难以产生有效抗体，或不适宜接种疫苗的老年人和免疫力低下人群，用作预防性接种。
据悉，SA55/SA58组合已被转让给中国科兴，预计今年12月提交临床研究申请。
前述研究由北京大学生物医学前沿创新中心 （BIOPIC） 、昌平实验室谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组，以及北京地坛医院金荣华等共同完成。
这支联合团队硕果累累。
本文前述2021年《自然》文章，即出自BIOPIC、昌平实验室谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组等人之手。
今年6月，这一团队在《自然》再度发文。该文被指是世界首篇系统性研究BA.2.12.1和BA.4/5刺突蛋白结构和体液免疫逃逸特性，揭示奥密克戎变异株“免疫原罪”分子机制的研究，在国际学术界引起广泛关注。这篇文章也提到SA58/SA55组合及其使用前景。
2021年11月，由谢晓亮团队参与研发的特异性单抗DXP-604，在北京地坛医院作为“同情用药”，用于新冠感染治疗。使用后，患者体内病毒载量大幅下降，憋喘、味嗅觉减退等症状明显好转。
参考资料：
[1]Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents.bioRxiv.doi.org/10.1101/2022.08.03.499114
[2]抗新型冠状病毒中和抗体研究进展.国际生物制品学杂志.2021,44(1):1-6.DOI:10.3760/cma.j.cn311962-20200907-00088.
[3]出疫苗而胜于疫苗：【超级抗体明枪暗箭组合】横空出世！.疫苗与科学
[4]Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies.Nature.volume 602,pages657–663(2022).doi:10.1038/s41586-021-04385-3